Abakawir

Abakawir

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) [(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)puryn-9-ylo]-1-cyklopent-2-enylo]metanol
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C14H18N6O
Masa molowa	286,33 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	136470-78-5 (wolna zasada) 188062-50-2 (hemisiarczan)
PubChem	441300
DrugBank	APRD00216
SMILES C1CC1NC2=NC(=NC3=C2N=CN3C4CC(C=C4)CO)N
InChI InChI=1S/C14H18N6O/c15-14-18-12(17-9-2-3-9)11-13(19-14)20(7-16-11)10-4-1-8(5-10)6-21/h1,4,7-10,21H,2-3,5-6H2,(H3,15,17,18,19)/t8-,10+/m1/s1 InChIKey MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 77 mg/ml (siarczan)[1] Temperatura topnienia 165 °C[1]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	J05 AF06
Stosowanie w ciąży	kategoria B3(AU), C(US)
Farmakokinetyka Biodostępność 83% Okres półtrwania 1,54 ± 0,63 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek ok. 50% Metabolizm wątrobowy Wydalanie z moczem i kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 0,86 ± 0,15 L

Abakawir – organiczny związek chemiczny, lek, będący nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, stosowany w połączeniu z innymi lekami w leczeniu zakażenia HIV-1.

Mechanizm działania

Abakawir jest analogiem guanozyny. Po ufosforylowaniu w komórce do czynnego metabolitu – trifosforanu 5'-karbowiru – hamuje odwrotną transkryptazę wirusów HIV. Jest on stosunkowo silnym inhibitorem tego enzymu włączając szczepy wirusa HIV-1 ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę, lamiwudynę, zalcytabinę, didanozynę czy newirapinę, następstwem czego jest zakończenie łańcucha i przerwanie cyklu replikacji wirusa. Dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Badania in vitro wykazały synergizm abakawiru z zydowudyną, newirapiną i amprenawirem w blokowaniu namnażania się wirusa. W badaniach klinicznych działanie przeciwwirusowe abakawiru utrzymywało się minimum 48 tygodni. W szczepach opornych charakterystyczne są mutacje K65R i Y11F. W przypadku zaistnienia oporności na kilka leków z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i włączenia do terapii akabawiru oporność ta nie występowała^[2].

Farmakokinetyka

Abakawir jest substancją dobrze rozpuszczalną w wodzie i lipofilową, dzięki czemu ma dobrą biodostępność (83% po podaniu doustnym) oraz przenika do o.u.n. W krążeniu osiąga maksymalne stężenie po 1 h, a jego okres półtrwania wynosi 0,8–1,5 h. Z białkami osocza wiąże się w 50%. Jest on metabolizowany przez dehydrogenazę alkoholową i transferazę glukuronianową do nieczynnych metabolitów. Jest wydalany z moczem, w tym kilka procent w postaci niezmienionej.

Wskazania

Abakawir jest stosowany w zakażeniu HIV i pełnoobjawowym AIDS jako składnik terapii wielolekowej. Podobnie jak inne leki stosowane w zakażeniu HIV, nie powinien być stosowany w monoterapii.

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na abakawir
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Środki ostrożności

1. Przed rozpoczęciem leczenia powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta, niezależnie od pochodzenia rasowego. Abakowiru nie należy stosować u chorych, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701, chyba że nie są dostępne inne możliwości terapeutyczne.
2. Pacjenci u których podczas leczenia zostanie rozpoznana reakcja nadwrażliwości muszą natychmiast odstawić preparat i nie wolno im już go podawać w przyszłości.
3. Pacjent musi być świadomy możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości, której skutkiem może być stan zagrożenia życia lub zgon.
4. Należy przypomnieć pacjentowi o konieczności wyjęcia Karty Ostrzeżeń z opakowania i noszenia jej zawsze przy sobie.
5. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowrusowemu występuje zwiększone ryzyko występowania ciężkich, o możliwym śmiertelnym przebiegu, działań niepożądanych.
6. Preparat w postaci roztworu doustnego zawiera sorbitol – nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy. Sorbitol może mieć nieznaczny efekt przeczyszczający.
7. Nie zaleca się stosowania preparatu u kobiet w ciąży. Można stosować jedynie w wypadku, gdy korzyść dla matki jest większa niż potencjalne zagrożenie płodu.

Interakcje

Istnieje małe ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy (np. Indynawir, Amprenawir, Atazanawir czy Typranawir) i innymi lekami metabolizowanymi z udziałem głównych enzymów P450. Wiadomo, że etanol hamuje jego metabolizm i w wyniku tego zwiększa jego stężenie.

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych u około 5% pacjentów przyjmujących abakawir ujawniła się reakcja nadwrażliwości która w kilku przypadkach była zagrażająca życiu i zakończyła się zgonem mimo środków ostrożności. Charakteryzuje się ona występowaniem gorączki i (lub) wysypki (zwykle plamkowo-grudkowa lub pokrzywkowa).
Ponadto mogą wystąpić:

• nudności, wymioty, brak łaknienia
• biegunka
• ból głowy,
• gorączka,
• letarg, osłabienie,
• zapalenie trzustki,
• rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona,
• toksyczna martwica rozpływna naskórka.

Podczas stosowania były stwierdzane przypadki kwasicy mleczanowej.

Dawkowanie

tabletki Ziagenu

Preparat powinien być przepisywany przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV.

Dorośli i młodzież powyżej 12 lat: zalecana dawka wynosi 600 mg na dobę. Może być przyjęta w całości lub 2 razy dziennie po 300 mg.
Dzieci o masie ciała co najmniej 30 kg: tak jak u dorosłych.
Dzieci od 3 miesięcy do 12 lat: zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę, maksymalnie do 600 mg.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki preparatu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, jednak lek nie jest zalecany u chorych w końcowym stadium ich niewydolności. Preparat można stosować na czczo lub w trakcie posiłków.

Preparaty

Dostępne w Polsce:^[3]

• Ziagen® – Glaxo Group – tabletki powlekane 300mg; 60 szt.
• Ziagen® – Glaxo Group – roztwór doustny 20mg/mg; butelka 240ml
• Kivexa – Glaxo Group – (Abakawir + Lamiwudyna) tabletki powlekane 600mg + 300mg; 30 szt.
• Trizivir® – Glaxo Group – (Abakawir + Lamiwudyna + Zydowudyna) tabletki powlekane 300mg + 150mg + 300mg; 60 szt.

Przypisy

Bibliografia

• Jan Kazimierz Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska, Robert Adamowicz: Leki współczesnej terapii. Wyd. XVIII. Warszawa: Split Trading, 2007. ISBN 83-85632-95-6.
• Pharmindex: kompendium leków. Warszawa: UBM Medica Polska, 2011, s. 1280. ISBN 978-83-62078-02-8.