Acytretyna

Acytretyna
Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) kwas (2E,4E,6E,8E)-9-(4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylo)-3,7-dimetylonona-2,4,6,8-tetraenowy Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. acitretinum inne kwas 3-metoksy-15-β-karoten-15-owy, etretyna
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C21H26O3
Masa molowa	326,43 g/mol
Wygląd	żółty lub zielonkawożółty krystaliczny proszek
Identyfikacja
Numer CAS	55079-83-9 69427-46-9 (izomer Z,E,E,E) 54757-46-9 (mieszanina izomerów)
PubChem	5284513
DrugBank	DB00459
SMILES CC1=CC(=C(C(=C1C=CC(=CC=CC(=CC(=O)O)C)C)C)C)OC
InChI InChI=1S/C21H26O3/c1-14(8-7-9-15(2)12-21(22)23)10-11-19-16(3)13-20(24-6)18(5)17(19)4/h7-13H,1-6H3,(H,22,23)/b9-7+,11-10+,14-8+,15-12+ InChIKey IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 0,0729 mg/l[2] Temperatura topnienia 228–230 °C[2][1] logP 6,40[1][2]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2018-07-30] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła[1] Niebezpieczeństwo Zwroty H H315, H319, H360, H410 Zwroty P P201, P273, P305+P351+P338, P308+P313, P501 NFPA 704 Na podstawie podanego źródła[3] 0 2 0   Numer RTECS RA8460000 Dawka śmiertelna LD50 powyżej 4000 mg/kg (szczur, doustnie)[1]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	D05BB02
Stosowanie w ciąży	kategoria X
Farmakokinetyka Procent wchłaniania ~72% Biodostępność 35–95% Okres półtrwania 33–96 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek >99,9% Wydalanie 34–54% z kałem, 16–53% z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie

Acytretyna – organiczny związek chemiczny, syntetyczny, aromatyczny analog kwasu retinowego, stosowany głównie w leczeniu objawowym ciężkich postaci łuszczycy oraz zaburzeń keratynizacji skóry.

Mechanizm działania

Mechanizm działania acytretyny nie został, jak dotąd, wyczerpująco wyjaśniony. Wiadomo jednak, że lek wpływa normalizująco na procesy odnowy, różnicowania i rogowacenia naskórka.

Własności farmakokinetyczne

Lek osiąga w osoczu stężenie terapeutyczne po 1–4 godzinach od momentu podania. Pokarm, szczególnie bogaty w tłuszcze, wpływa dodatnio na wchłanianie preparatu. Średnia biodostępność leku wynosi średnio ok. 60%, jest ona jednak silnie uzależniona od czynników osobniczych i może przyjmować wartości od 35% do ponad 90%. Jako że acytretyna jest substancją wybitnie lipofilną, bardzo dobrze penetruje do tkanek, przenika także przez barierę krew-łożysko oraz do mleka matki. Wiąże się z białkami osocza w 99%. Acytretyna metabolizowana jest do postaci izomeru cis (13-cis-acytretyna), który następnie ulega glukoronizacji. Ostatnim etapem szlaku metabolicznego jest odłączanie łańcucha bocznego. Niewielkie ilości leku ulegają biotransformacji w etretynat. Choć sama acytretyna jest całkowicie usuwana z organizmu po 36 dniach, u leczonych tym lekiem należy brać pod uwagę możliwość powstawania etretynatu, którego okres półtrwania wynosi ok. 120 dni.

Wskazania

Lek stosowany jest w leczeniu objawowym ciężkich postaci łuszczycy, przede wszystkim jednak łuszczycy krostkowej, łuszczycowym zapaleniu stawów, łuszczycy erytrodermicznej. Wskazaniem do stosowania leku są również inne, ciężkie i niepoddające się innym metodom leczenia, postacie łuszczycy, a także rybia łuska, łupież czerwony mieszkowy, choroba Dariera.

Lek hamuje rozwój nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów po przeszczepie narządów i może być stosowany w chemoprewencji nowotworów skóry – u chorych po przeszczepie narządów nowotwory skóry są najczęściej występującymi nowotworami złośliwymi. Dla pozytywnego efektu konieczne jest długoterminowe leczenie acytretyną^[4].

Dowiedziono skuteczności leczenia acytretyną rzadkiego przypadku choroby Grovera^[5].

Wskazania do stosowania zarejestrowane w Polsce

Rozległe i ciężkie, oporne na leczenie postacie łuszczycy, takie jak:

• łuszczyca erytrodermiczna;
• uogólniona lub miejscowa łuszczyca krostkowa (np. łuszczyca krostkowa dłoni i stóp).

Ciężkie zaburzenia rogowacenia skóry, które nie poddają się innym metodom leczenia, takie jak:

• wrodzona rybia łuska i rybołuskowate zapalenie skóry;
• łupież czerwony mieszkowy;
• choroba Dariera.

Liszaj płaski skóry i błon śluzowych.

Inne ciężkie, oporne na leczenie postacie zapalenia skóry, charakteryzujące się wadliwym i (lub) nadmiernym rogowaceniem.

Szczególne środki ostrożności

Zgodnie z zaleceniami producenta, stosowanie acytretyny u kobiet w wieku rozrodczym jest możliwe dopiero wtedy, gdy spełnione zostaną wszystkie z poniższych punktów:

1. Pacjentka cierpi na ciężką postać łuszczycy lub oporną na inne metody leczenia.
2. Pacjentka zobowiązuje się do ścisłego przestrzegania zaleceń lekarza.
3. Nie stwierdzono u pacjentki przeciwwskazań do stosowania antykoncepcji.
4. Pacjentka akceptuje i stosuje skuteczne metody antykoncepcji w sposób ciągły, począwszy od 4. tygodnia przed rozpoczęciem podawania leku aż do dwóch lat od momentu zakończenia terapii.
5. Podawanie leku może się rozpocząć dopiero w 2–3 dniu następnej, normalnej miesiączki po rozpoczęciu leczenia antykoncepcyjnego.
6. Stwierdzono u pacjentki negatywny wynik testu ciążowego, przeprowadzonego na 2 tygodnie przed rozpocząciem leczenia. Zaleca się przeprowadzanie takich testów co miesiąc w czasie trwania leczenia acytretyną.
7. Pacjentka została poinformowana o działaniu teratogennym leku.
8. Pacjentka jest świadoma, że powyższych zasad należy przestrzegać w przypadku każdego ponownego leczenia acytretyną, bez względu na to, jak długi był odstęp czasu między poprzednim cyklem leczenia.

Poza tym, należy zwracać szczególną uwagę na:

• chorych na cukrzycę – acytretyna może powodować zmniejszoną tolerancję glukozy, należy więc, przez pierwsze 3 miesiące leczenia, często kontrolować jej stężenie we krwi,
• stan wątroby oraz poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi – w przypadku utrzymujących się niekorzystnych wyników badań należy przerwać podawanie acytretyny lub zmniejszyć jej dawkę.

Przeciwwskazania

Acytretyna, a także jej metabolit – etretynat – działają silnie teratogennie, powodując m.in. odmóżdżenie płodu. Nie wolno stosować w okresie ciąży i karmienia piersią.

• kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej antykoncepcji,
• znaczne upośledzenie czynności wątroby lub nerek oraz wysoki, przewlekły poziom lipidów we krwi,
• nadwrażliwość na acytretynę lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
• nadwrażliwość na retinoidy,
• nie podawać łącznie z tetracyklinami, metotreksatem i witaminą A.

Osoby, które były leczone acytretyną, nie powinny być dawcami krwi.

Interakcje

Alkohol etylowy, spożywany w czasie leczenia acytretyną, powoduje zwiększone powstawanie etretynatu. Mechanizm tego działania nie został ustalony, nie wiadomo również, czy i jakie inne substancje mogą brać udział w tej reakcji. Należy więc powstrzymywać się od przyjmowania etanolu przez cały okres leczenia aż do dwóch miesięcy od jego zakończenia. Podawanie łącznie z metotreksatem powoduje zwiększone ryzyko zapalenia wątroby. Acytretyna, podawana łącznie z tetracyklinami, może spowodować wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Lek zmniejsza zdolność fenytoiny do wiązania z białkami. Podczas leczenia acytretyną nie należy podawać witaminy A lub preparatów ją zawierających, ze względu na duże ryzyko wystąpienia hiperwitaminozy A.

Działania niepożądane

Objawy niepożądane pojawiają się u wszystkich chorych leczonych acytretyną i mają związek ze stosowaną dawką. Do najczęstszych objawów ubocznych należą te charakterystyczne dla hiperwitaminozy A, a mianowicie:

• suchość skóry i wysychanie błon śluzowych oczu, nosa, jamy ustnej,
• zapalenie czerwieni wargowej, zajady,
• krwawienia z nosa,
• nietolerancja szkieł kontaktowych,
• bóle kostno-mięśniowe i bóle głowy,
• łysienie telogenowe i zwiększona łamliwość paznokci,
• upośledzenie widzenia nocnego.

Długotrwałe podawanie acytretyny może powodować hiperostozę i zwapnienia pozaszkieletowe. Obserwuje się także wzrost stężenia enzymów wątrobowych, hipercholesterolemię i hipertrójglicerydemię, szczególnie wśród chorych z grup ryzyka.

Preparaty

Dostępne w Polsce preparaty proste to Acitren i Neotigason^[6].

Przypisy

Bibliografia

• J. Podlewski, A. Chwalibogowska-Podlewska, Leki współczesnej terapii, Split Trading, Warszawa 2005, wyd. 17, ​ISBN 83-85632-82-4​^{[potrzebny numer strony]}