Antybiotyki

Ten artykuł od 2015-06 zawiera treści, przy których brakuje odnośników do źródeł. Należy dodać przypisy do treści niemających odnośników do wiarygodnych źródeł. (Dodanie listy źródeł bibliograficznych lub linków zewnętrznych nie jest wystarczające). Dokładniejsze informacje o tym, co należy poprawić, być może znajdują się w dyskusji tego artykułu. Po wyeliminowaniu niedoskonałości należy usunąć szablon {{Dopracować}} z tego artykułu.

Penicylina

Antybiotyki (z gr. ἀντί, anti „przeciw” i βίος, bios „życie”) – naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań auksanografii, stosuje się je jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, na przykład neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Pochodzenie słowa

Nazwa odwołuje się do zabójczego dla żywych bakterii działania antybiotyków. Naukowcy wiedzieli już w XIX wieku, że niektóre organizmy przeciwdziałają rozwojowi bakterii. Zjawisko to nazwano antybiozą.

Historia

Odkrycie pierwszego antybiotyku (penicyliny) zostało dokonane w 1928 roku przez Alexandra Fleminga^[1], który zauważył, że przypadkowe zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium chrysogenum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus^[2].

Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie.

Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci i chorób setek milionów osób.

Pod względem budowy chemicznej antybiotyki należą do różnych grup związków organicznych. Z tysięcy naturalnie występujących antybiotyków zaledwie kilkadziesiąt mogło być włączonych do leczenia ludzi i zwierząt. Pozostałe nie znajdują zastosowania w medycynie ze względu na toksyczność lub działania niepożądane.

Mechanizm działania

Staphylococcus aureus (hodowla na szalce Petriego; wokół płatków nasączonych testowanymi antybiotykami obszary bez wzrostu bakterii)

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne).

Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę. Trudność terapii, z którą borykali się lekarze przed erą antybiotyków polegała na tym, żeby znaleźć środek jednocześnie zabójczy dla chorobotwórczych bakterii i bezpieczny dla gospodarza. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrliha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu nie wykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów. Można to osiągnąć przez stosowanie substancji oddziałujących na takie struktury, które są obecne w komórkach mikroorganizmów, a których nie ma w organizmie człowieka lub występują w nim w innej formie.

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

• zakłócanie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina
• upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna
• zakłócanie syntezy kwasów nukleinowych:
  • hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA
  • hamowanie na różnych etapach, np. trimetoprym
  • hamowanie działania topoizomeraz, np. cyprofloksacyna
• Zakłócanie syntezy białek, np. streptomycyna

Osobnym problemem jest szkodliwość dla naturalnej flory bakteryjnej człowieka.

Podział

(podział ze względu na budowę chemiczną)

Antybiotyki

• β-laktamy:
  • penicyliny:
    • penicyliny naturalne – penicylina benzylowa
    • penicyliny „przeciwgronkowcowe” – oksacylina, nafcylina, metycylina
    • aminopenicyliny – ampicylina, amoksycylina
    • karboksypenicyliny – tykarcylina
    • ureidopenicyliny – azlocylina
    • piperazylopenicyliny – piperacylina
    • amidynopenicyliny – mecylinam
    • temocylina
  • cefalosporyny (podział stanowiący połączenie tradycyjnych podziałów na 4–5 generacji lub 4 grupy):
    • cefalosporyny grupy 0 – cefradyna, cefprozyl
    • cefalosporyny grupy 1 – cefazolina
    • cefalosporyny II generacji – cefuroksym, cefamandol, cefaklor
    • cefalosporyny III generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – cefotaksym, ceftriakson
    • cefalosporyny III generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftazydym, cefoperazon
    • cefalosporyny IV generacji – cefepim, ceftan
    • cefalosporyny V generacji aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftobiprol
    • cefalosporyny V generacji nieaktywne wobec Pseudomonas aeruginosa – ceftarolina
    • cefamycyny – cefoksytyna
  • monobaktamy – aztreonam
  • karbapenemy:
    • karbapenemy grupy I – ertapenem
    • karbapenemy grupy II – imipenem, meropenem, doripenem
    • karbapenemy grupy III – tomopenem
  • trinemy – sanfetrinem
  • penemy – faropenem
  • inhibitory β-laktamaz – same w sobie przeważnie nie mają aktywności bakteriobójczej, stosuje się je w połączeniu z innymi antybiotykami np. cefoperazon z sulbaktamem, amoksycylina z kwasem klawulanowym, piperacylina z tazobaktamem
• antybiotyki peptydowe
  • polipeptydy:
    • polimyksyny – kolistyna
    • gramicydyny
    • bacytracyna
    • fusafungina
  • streptograminy – chinuprystyna-dalfoprystyna
  • glikopeptydy:
    • I generacji – wankomycyna, teikoplanina
    • II generacji – orytawancyna
  • lipopeptydy – daptomycyna
  • glikolipopeptydy – dalbawancyna, telawancyna
  • glikolipodepsypeptydy – ramoplanina
• aminoglikozydy:
  • aminoglikozydy streptydynowe – streptomycyna
  • aminoglikozydy deoksystreptaminowe – gentamycyna, amikacyna, tobramycyna, netylmycyna
  • aminocyklitole – spektynomycyna
• tetracykliny:
  • tetracykliny właściwe – doksycyklina
  • glicylocykliny – tygecyklina
• makrolidy:
  • 14-węglowe – erytromycyna, klarytromycyna
  • 15-węglowe – azytromycyna
  • 16-węglowe – spiramycyna
  • ketolidy – telitromycyna
  • 18-węglowe (tiakumycyny) – difimycyna
• linkozamidy – klindamycyna, linkomycyna
• amfenikole – chloramfenikol
• ryfamycyny – ryfampicyna, ryfaksymina
• pleuromutyliny – retapamulina
• mupirocyna
• kwas fusydynowy

Leki przeciwprątkowe (leczenie zakażeń wywołanych przez prątki – np. gruźlicy):

• leki 1. rzutu – izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid, etambutol, streptomycyna
• leki 2. rzutu – etionamid, klofazymina, kanamycyna, kapreomycyna, amikacyna, tobramycyna, wiomycyna, kwas p-aminosalicylowy, cykloseryna, ofloksacyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, klarytromycyna, azytromycyna, imipenem, cefoksytyna, doksycyklina, minocyklina, kotrimoksazol, tioacetazon, linezolid, ryfabutyna, ryfapentyna
• leki do leczenia trądu – dapson, acedapson, talidomid (tylko mężczyźni); w leczeniu trądu stosuje się także ryfampicynę i klofazyminę

Leki przeciwgrzybicze:

• antybiotyki polienowe – amfoterycyna B, nystatyna, natamycyna
• antybiotyki niepolienowe – gryzeofulwina
• leki azolowe:
  • leki imidazolowe – ketokonazol
  • leki triazolowe:
    • I generacji – flukonazol, itrakonazol
    • II generacji – worykonazol, rawukonazol, posakonazol (lek o najszerszym spektrum działania)
• echinokandyny – kaspofungina, anidulafungina, mikafungina
• allyloaminy – terbinafina
• 5-fluorocytozyna
• amorolfina
• cyklopiroks
• tolnaftat
• jodek potasu

Antybiotyki można podzielić również według innych kryteriów, mających większe znaczenie ze względu na zastosowanie antybiotyków w terapii. Leki te różnią się między innymi:

• Wchłanianiem po podaniu doustnym. Antybiotyki wchłaniają się z jelit w różnym stopniu. Powoduje to konieczność podawania niektórych antybiotyków dożylnie lub domięśniowo.
  • Antybiotyki dobrze wchłaniające się z przewodu pokarmowego: makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny
  • Antybiotyki słabo wchłaniające się z przewodu pokarmowego: ampicylina, gryzeofulwina, linkomycyna
  • Antybiotyki nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego (konieczne jest podawanie pozajelitowe): cefalosporyny IV generacji, większość aminoglikozydów, polimyksyny, monobaktamy, karbapenemy
• Łatwością przenikania do tkanek. Niektóre antybiotyki po wchłonięciu do układu krążenia pozostają w łożysku naczyniowym i słabo przenikają do tkanek organizmu. Ogranicza to możliwość ich stosowania w niektórych zakażeniach – np. jeśli zakażeniu ulegną płuca, antybiotyk o niskiej zdolności penetrowania tkanek nie będzie skutecznie niszczył mikroorganizmy, gdyż jego stężenie w miejscu działania będzie zbyt małe. Czynnikami decydującymi o zdolności przenikania do tkanek są: lipofilowość cząsteczki antybiotyku, stopień wiązania z białkami krwi, pH w miejscu docelowym i wiele innych. Ze względu na łatwość przenikania do tkanek antybiotyki można podzielić na:
  • dobrze przenikające: tetracykliny, chloramfenikol, makrolidy
  • słabo lub średnio przenikające: polimyksyny, gentamycyna, streptomycyna
• Drogą wydalania. Większość antybiotyków jest wydalana przez nerki z moczem. Tylko niektóre są wydalane z żółcią. Ma to znaczenie terapeutyczne, gdyż dobierając antybiotyk trzeba uwzględnić współistniejące choroby pacjenta, takie jak niewydolność nerek – w takim przypadku antybiotyki eliminowane droga nerkową mogą się kumulować w organizmie i powodować dodatkowe działania niepożądane.
  • Antybiotyki wydalane z moczem: gentamycyna, wankomycyna, wiomycyna, chloramfenikol
  • Antybiotyki wydalane z żółcią: ryfampicyna, makrolidy

Działania niepożądane

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Niemniej, niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

• Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
  • działanie nefrotoksyczne (na nerki) – wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy
  • działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) – wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna
  • działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) – wywołują je między innymi aminoglikozydy
  • działanie toksyczne na szpik kostny – wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna
• Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.
• Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wytrzebienia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami lub zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Oporność na antybiotyki

Oporność na antybiotyki jest cechą pewnych szczepów bakteryjnych, która umożliwia im przetrwanie w obecności antybiotyku. W zależności od pochodzenia, dzieli się ją na pierwotną (naturalna struktura bakterii uniemożliwiająca działanie leku) lub nabytą – na skutek nabycia genów oporności od innych bakterii lub spontanicznych mutacji. Częsta oporność wśród bakterii wiąże się z nieracjonalną antybiotykoterapią oraz zbyt dużym zużyciem tych leków w przemyśle spożywczym. W wielu krajach (np. USA) legalne jest też stosowanie niewielkich dawek antybiotyków podczas hodowli dla podniesienia masy trzody chlewnej. Dawki te są zbyt małe, aby zabić wszystkie bakterie, świetnie więc stymulują wyrobienie przez bakterie antybiotykooporności^[3].

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Syntetyzowane w ich organizmach antybiotyki nie są szkodliwe dla nich samych dzięki licznym mechanizmom obronnym.

Zdolność do wytwarzania antybiotyków jest ewolucyjnym przystosowaniem organizmów do życia w środowisku naturalnym. Daje posiadającym ją mikroorganizmom przewagę nad innymi, utrudniając wrażliwym szczepom wzrost i tym samym uniemożliwia im konkurowanie w walce o dostęp do pożywienia.

Produkcja przemysłowa

Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

• skuteczniejszych – silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania
• trwalszych chemicznie
• odporniejszych na β-laktamazy
• tańszych w produkcji

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m³. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji. Biotransformacja (w syntezie antybiotyków) polega na przekształceniu jednych związków chemicznych (substratów) w inne (produkty) za pomocą enzymów formie czystej, mikroorganizmów lub komórek organizmów wyższych.

Produkt, jaki możemy otrzymać z danego substratu, zależy od wielu czynników. Najważniejsze z nich to:

• rasa mikroorganizmu
• pH
• stężenie substratu
• użyte do hodowli składniki odżywcze i inne warunki hodowli
• użyte dodatkowe substancje, np. inhibitory enzymów

Zobacz też

• probiotyki
• chemioterapeutyki
• choroby bakteryjne
• zależność bakterii od antybiotyku

Przypisy

Linki zewnętrzne

• Narodowy Program Ochrony Antybiotyków – strategia walki z antybiotykoopornością w Polsce
• European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) – project on antibiotic consumption in Europe [zarchiwizowane z adresu 2007-07-18] .