Ataksja Friedreicha
 Białko frataksyna | |
| ICD-10 | G11.1 |
|---|---|
| DiseasesDB | |
| OMIM | |
| MedlinePlus | |
| MeSH | |
Ataksja Friedreicha, choroba Friedreicha, bezład Friedreicha – choroba o podłożu genetycznym, dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny, prowadząca do postępującego zwyrodnienia niektórych części układu nerwowego a także mięśnia sercowego. Po raz pierwszy opisana przez niemieckiego lekarza Nikolausa Friedreicha w 1863 roku[1].
Epidemiologia
Ataksja Friedreicha występuje z częstością 2:100 000 osób (Europa i Ameryka Północna) i należy do najczęstszych wrodzonych ataksji o wczesnym początku. Mężczyźni i kobiety chorują jednakowo często. Częstość nosicielstwa nieprawidłowych alleli 1:120.
Do innych zespołów podobnych klinicznie do ataksji Friedreicha należą tzw. zespoły FRDA-podobne (ataksja Friedreicha o późnym początku lub FRDA z zachowanymi odruchami). Niektóre zespoły FRDA-podobne mogą być także skutkiem mutacji tego samego genu FRX.
Etiologia
Spowodowana jest mutacją w pierwszym intronie genu FXN (poprzednio znany jako gen X25) znajdującym się na chromosomie 9. W 2% przypadków jest to mutacja punktowa, natomiast w pozostałych 98% mutacja polegająca na ekspansji krótkiego fragmentu sekwencji genu (w tym przypadku trójki nukleotydów GAA w pierwszym intronie genu) – tzw. mutacja dynamiczna.
W zmutowanym genie znajduje się 66 lub więcej, czasem nawet ponad 1 700 powtórzeń trójek nukleotydowych. Do zmiany liczby powtórzeń dochodzi głównie podczas mejozy: zwiększenia lub zmniejszenia liczby powtórzeń (zazwyczaj w chromosomie pochodzenia ojcowskiego dochodzi do skrócenia). W niektórych tkankach może dojść do niestabilności powtórzeń także podczas mitozy.
Gen FXN koduje mitochondrialne białko frataksynę, które prawdopodobnie bierze udział w metabolizmie żelaza. Wystąpienie nadmiernej ilości powtórzeń trójki nukleotydowej GAA powoduje represję transkrypcji tego genu, jednak mechanizm tej represji nie jest dokładnie poznany. Brak frataksyny powoduje gromadzenie się żelaza w mitochondriach, zaburzenia w aktywności białek żelazo-siarkowych (Fe-S) i nasilony stres oksydacyjny.
Niektóre przypadki ataksji Friedreicha (FRDA2) łączy się z mutacjami innego genu na chromosomie 9.
Objawy i przebieg
Większość przypadków ujawnia się przed 20 rokiem życia, zwykle między ósmym a piętnastym. Mogą się zaczynać czasem we wczesnym dzieciństwie, jak również po 25 roku życia. Wiek zachorowania zależy od liczby powtórzeń, jednak mają tu również wpływ inne czynniki, w tym mozaicyzm lub modyfikujące czynniki genetyczne i środowiskowe.
Najczęstszy objaw to ataksja chodu; dzieci później uczą się chodzić, później prezentują niezgrabny chód, gorszą sprawność ruchową. Z czasem dochodzi do rozwoju ataksji w kończynach górnych i ataksji tułowia. Mowa staje się zamazana, wybuchowa. Postępujące osłabienie kończyn prowadzi do niedowładu, a następnie plegii (porażenia) kończyn z przykurczami mięśniowymi.
Utrata czucia wibracji pojawia się wcześniej w kończynach dolnych i polega na osłabieniu czucia ułożenia kończyn w przestrzeni (niepewność chodu i ruchu nasila się po zamknięciu oczu). Dodatkowo pojawiają się: utrata możliwości różnicowania dwóch bodźców, częściowa astereognozja, upośledzenie czucia temperatury, bólu i dotyku. Oprócz objawów związanych z uszkodzeniem wymienionych struktur dochodzi niekiedy do zaniku nerwu wzrokowego oraz upośledzenia umysłowego.
Charakterystycznym jest występowanie tak zwanej stopy friedreichowskiej, co oznacza stopę o nadmiernym wyżłobieniu. Zgon następuje 10–20 lat od początku objawów, z powodu powikłań. W przebiegu choroby dochodzi do zwyrodnienia w obrębie dróg rdzeniowo-móżdżkowych, sznurów tylnych rdzenia kręgowego oraz w drogach piramidowych i móżdżku.
U około 90% chorych z ataksją Friedreicha rozwija się kardiomiopatia, najczęściej przerostowa, rzadziej rozstrzeniowa.
Leczenie
Obecnie nie jest znane skuteczne leczenie. Prowadzone są badania nad możliwościami wykorzystania w terapii antyoksydantów, inhibitorów deacetylazy histonowej, związków chelatujących żelazo, oraz związków zwiększających transkrypcję mRNA dla frataksyny.
Przypisy
- ↑ Friedreich's ataxia w bazie Who Named It (ang.)
- ↑ Raman et al. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2008 10:15 doi:10.1186/1532-429X-10-15
Bibliografia
- Delatycki MB, Williamson R, Forrest SM. Friedreich ataxia: an overview. „J Med Genet”. 37. 1, s. 1-8, 2000. PMID: 10633128.
- Joel M. Gottesfeld, Small molecules affecting transcription in Friedreich ataxia, „Pharmacology & Therapeutics”, 116 (2), 2007, s. 236-248, DOI: 10.1016/j.pharmthera.2007.06.014, PMID: 17826840, PMCID: PMC2080619.
- J.M. Cooper, A.H.V. Schapira, Friedreich's ataxia: coenzyme Q10 and vitamin E therapy, „Mitochondrion”, 7 Suppl, 2007, s. S127-S135, DOI: 10.1016/j.mito.2007.04.001, PMID: 17485244.
- Hélène Puccio, Michel Kœnig, Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases, „Current Opinion in Genetics & Development”, 12 (3), 2002, s. 272-277, DOI: 10.1016/S0959-437X(02)00298-8, PMID: 12076669.
- Francesc Palau, Friedreich's ataxia and frataxin: molecular genetics, evolution and pathogenesis, „International Journal of Molecular Medicine”, 7 (6), 2001, s. 581-589, DOI: 10.3892/ijmm.7.6.581, PMID: 11351269.
- Kyproula Christodoulou i inni, Mapping of the second Friedreich's ataxia (FRDA2) locus to chromosome 9p23-p11: evidence for further locus heterogeneity, „Neurogenetics”, 3 (3), 2001, s. 127-132, DOI: 10.1007/s100480100112, PMID: 11523563.
Linki zewnętrzne
- European Friedreich's Ataxia Consortium for Translational Studies
- FRDA1 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
- FRDA2 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.
Media użyte na tej stronie
The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.
Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Autor: Raman et al., Licencja: CC BY 2.0
Stress perfusion (top), resting perfusion (middle) and late post-gadolinium imaging shows a significant subendocardial perfusion abnormality, most prominent along the basal inferoseptum as seen in the horizontal long axis (left) and basal short axis (right) planes. Corresponding LGE images show no hyperenhancement in the region of perfusion abnormalities consistent with absence of infarct scar or fibrosis.
Autor: Emw, Licencja: CC BY-SA 3.0
Structure of the FXN protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1ekg.