Atazanawir

Atazanawir
Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) ester dimetylowy kwasu 3,12-bis(1,1-dimetyloetylo)-8-hydroksy-4,11-diokso-9-(fenylometylo)-6-((4-(2-pirydynylo)fenylo)metylo)-2,5,6,10,13-pentaazatetradekanodionowego
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C38H52N6O7
Masa molowa	704,86 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	198904-31-3 229975-97-7 (siarczan)
PubChem	148192
DrugBank	DB01072
SMILES CC(C)(C)C(C(=O)NC(CC1=CC=CC=C1)C(CN(CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=N3)NC(=O)C(C(C)(C)C)NC(=O)OC)O)NC(=O)OC
InChI InChI=1S/C38H52N6O7/c1-37(2,3)31(41-35(48)50-7)33(46)40-29(22-25-14-10-9-11-15-25)30(45)24-44(43-34(47)32(38(4,5)6)42-36(49)51-8)23-26-17-19-27(20-18-26)28-16-12-13-21-39-28/h9-21,29-32,45H,22-24H2,1-8H3,(H,40,46)(H,41,48)(H,42,49)(H,43,47)/t29-,30-,31+,32+/m0/s1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 0,11 mg/l[1]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2019-11-13] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Uwaga Zwroty H H319 Zwroty P P305+P351+P338 NFPA 704 Na podstawie podanego źródła[2] siarczan atazanawiru 1 3 0
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	J05 AE08
Farmakokinetyka Działanie przeciwwirusowe Biodostępność 60−68% Okres półtrwania 7h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 86% Metabolizm wątroba Wydalanie z żółcią
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustna

Atazanawir – lek przeciwwirusowy będący azapeptydowym inhibitorem proteazy, stosowany w utrzymywaniu supresji wirusa HIV-1. Substancja ta, wybiórczo blokując enzym hamuje przetwarzanie białek wirusowych Gag-Pol specyficznych w komórkach zakażonych, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Podawany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru który przyspiesza jego farmakokinetykę.

Wskazania do stosowania

Leczenie skojarzone dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe.

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na azatanavir
• niewydolność wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Środki ostrożności

1. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby.
2. Należy zachować ostrożność stosując atazanawir z lekami, o których wiadomo że wydłużają odstęp PR.
3. Ostrożnie stosować u pacjentów z hemofilią A i B leczonych inhibitorami proteazy – pacjenci powinni być poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.
4. Jedyny preparat zarejestrowany w Polsce^[3] pod postacią kapsułek nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (czyli nietolerancją laktozy) lub złym wchłanianiem glukozy–galaktozy.
5. Proszek doustny zawiera aspartam i nie powinien być stosowany przez pacjentów z fenyloketonurią oraz zawiera sacharozę o czym należy pamiętać u pacjentów chorych na cukrzycę. Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi wadami w postaci nietolerancji fruktozy, złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoboru sacharazy–izomaltazy nie powinni przyjmować preparatu w postaci proszku doustnego.
6. Lek może być stosowany w ciąży jedynie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

Interakcje

Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 i jest jego inhibitorem – przeciwwskazane jest stosowanie ze środkami leczniczymi, które są substratami tego izoenzymu i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina. Nie zaleca się podawania z indynawirem, ponieważ wiąże się to ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT. W przypadku podawania atazanawiru ze środkami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym lekami zawierającymi bufory, zwiększenie pH soku żołądkowego może spowodować zmniejszenie stężenia atazanawiru w osoczu. Atazanawir hamuje enzym UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, powodując nasilenie jego działań toksycznych. Metabolizm simwastatyny i lowastatyny jest w dużym stopniu uzależniony od CYP3A4 i równocześnie stosowanie tych substancji z atazanawirem może powodować zwiększenie ich stężenia. Nie zaleca się ich równoczesnego stosowania ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora histaminowego H₂, inhibitorami pompy protonowej i innych preparatów zmniejszających wydzielanie soku żołądkowego. Należy unikać jednoczesnego podawania atazanawiru z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi i rozważyć inne skuteczne metody antykoncepcji. Sildenafil jest metabolizowany przez CYP3A4 – równoczesne podawanie może powodować zwiększenie stężenia sildenafilu i zwiększenie ilości zdarzeń niepożądanych, w tym obniżenia ciśnienia krwi, zaburzeń widzenia i priapizmu. Równoczesne stosowanie z warfaryną może powodować zmniejszenie lub mniej często, zwiększenie INR – zalecane jest uważne monitorowanie czasu protrombinowego, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia. Atazanawir nie powinien być stosowany równocześnie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, ponieważ można oczekiwać, że spowoduje to istotne zmniejszenie stężeń atazanawiru w osoczu. Działanie to może być wynikiem indukcji aktywności CYP3A4.

Działania niepożądane

Często i niezbyt często (więcej niż 1/1000 i mniej niż 1/10) obserwowano:

• lipodystrofię
• ból głowy, brzucha, stawów, mięśni
• bezsenność, obwodowe objawy neurologiczne, zmęczenie, niepokój, depresję, zaburzenia snu, koszmary senne, zaburzenia pamięci, astenię, senność
• zażółcenie twardówki
• biegunkę, dyspepsję, nudności, wymioty, wzdęcia, zapalenie błony śluzowej żołądka
• żółtaczkę, zapalenie trzustki, wątroby, aftowe zapalenie jamy ustnej
• wysypkę, łysienie, świąd, pokrzywkę
• anoreksję, zwiększenie apetytu, zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała, zaburzenia smaku
• zanik mięśni
• nadciśnienie tętnicze, omdlenia, duszności, gorączkę, złe samopoczucie
• krwiomocz, kamicę nerkową, częstomocz, białkomocz
• ginekomastię

Rzadko (więcej niż 1/10 000 i mniej niż 1/1000) obserwowano:

• obrzęki, kołatanie serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych
• powiększenie śledziony i wątroby
• wysypkę pęcherzykowo-grudkową
• miopatie
• ból nerek

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego łączy się z występowaniem zmian metabolicznych, takich jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi.

Dawkowanie

Kapsułka z 300mg atazanawiru

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV.

Dorośli: doustnie zalecana dawka atazanawiru wynosi 300mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100mg raz na dobę podczas posiłku.

Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru.

Kapsułki należy połykać w całości. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, preparat jest dostępny w postaci proszku doustnego, który może być mieszany z wodą, mlekiem, sokiem jabłkowym lub jogurtem. Proszek po zmieszaniu powinien być zażyty w ciągu 6 godzin.

Preparaty

Dostępne w Polsce^[3]:

• Reyataz – Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG – kapsułki twarde 100, 150, 200 lub 300 mg; 60 szt.
• Reyataz – Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG – proszek doustny 50 mg/1,5 g; 1 butelka 180 g

Przypisy

Bibliografia

• Pharmindex: kompendium leków. Warszawa: UBM Medica Polska, 2011, s. 1280. ISBN 978-83-62078-02-8.