Białko von Hippla-Lindaua

Diagram wstążkowy kompleksu pVHL (niebieski) – HIF1alfa (różowy) – elongina B (fioletowy) – elongina C (czerwony)[1]

Białko von Hippla-Lindaua, białko VHL, pVHL – białko kodowane przez gen VHL, znajdujący się na chromosomie 3. Gen ten jest genem supresorowym, a jego mutacja prowadzi do rozwoju nowotworów. Germinalne mutacje w genie VHL wywołują chorobę von Hippla-Lindaua, cechującą się występowaniem w młodym wieku rodzinnie określonych, bogato unaczynionych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, siatkówki, rdzenia nadnercza, trzustki i innych narządów.

Nazwa genu pochodzi od nazwy choroby. Po raz pierwszy została użyta w opublikowanej na łamach „Nature”, w marcu 1988 roku, pracy Bernda Seizingera i jego współpracowników, w której locus domniemanego genu chorobotwórczego określono na 3p25[2].

Struktura genu VHL i białka VHL

Gen VHL znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 3, w locus 3p26-p25. Gen VHL posiada 3 eksony i 642 par zasad kodującego DNA[3]. Dwa kodony startowe genu w obrębie pierwszego eksonu sprawiają, że powstają dwie formy białka VHL. Pierwsza liczy 213 aminokwasów i powstaje, gdy DNA genu jest przepisywany na mRNA począwszy od pierwszego kodonu startowego, podczas gdy drugi kodon startowy znajduje się w pozycji 54 i poprzedzony jest sekwencją konsensusową Kozak inicjującą translację. Transkrypcja genu od tego miejsca startowego i translacja mRNA prowadzą do syntezy białka VHL złożonego ze 160 aminokwasów, oznaczanego VHL19[4] w odróżnieniu do pierwszej formy białka o wyższej masie cząsteczkowej – VHL30[5]. Stwierdzono, że izoforma VHL30 znajduje się przede wszystkim w cytoplazmie, a izoforma VHL19 w jądrze komórkowym, co sugeruje, że funkcje tych białek nie są identyczne[6][7]. W jednym badaniu przy użyciu przeciwciała znakowanego GFP wykazano obecność pVHL w mitochondriach[8]. Gdy w opisie funkcji białka masa cząsteczkowa jest nieistotna, używa się oznaczenia pVHL.
Stwierdzono, że transkrypt mRNA białka pVHL ulega alternatywnemu splicingowi, czego wyrazem jest obecność w komórce dwóch izoform mRNA, jednej posiadającej ekson 2 i drugiej pozbawionej tego eksonu. Ponieważ ludzie posiadający zmutowany gen VHL pozbawiony eksonu 2 mają pełnoobjawowy zespół von Hippla i Lindaua, wydaje się, że tylko dłuższa izoforma białka pełni funkcję supresorową. Jak dotąd nie dowiedziono też, aby mRNA ulegające alternatywnemu splicingowi ulegało in vivo translacji[9].

Gen VHL (wyżej) i białko VHL. Gen VHL (nukleotydy 1-4400) zawiera trzy egzony, zaznaczone na fioletowo (1-3), obszary 5'UTR i 3'UTR. Białko VHL (poniżej) zawiera 213 reszt aminokwasowych, posiada domeny α i β i dwa kodony metioninowe w pozycjach 1. i 54., mogące pełnić funkcję kodonów startowych. Zaznaczono obszar (GXEEX)8, pentameryczny powtarzalny motyw konserwatywny ewolucyjnie, o niewyjaśnionej jak dotąd roli (więcej w artykule)[10]

Sekwencja promotorowa genu VHL jest bogata w powtórzenia GC, nie posiada kasety TATA i sekwencji CCAAT; inicjacja transkrypcji zachodzi prawdopodobnie w miejscu przypuszczalnego wiązania białka Sp1, 60 par zasad w kierunku końca 5' nici DNA od pierwszego kodonu startowego VHL. Sekwencja promotorowa posiada liczne przewidywane miejsca wiązania czynników transkrypcyjnych, ale jak dotąd nie poznano mechanizmu kontroli ekspresji genu VHL. Sekwencja kodująca genu poprzedza obszar 3'UTR, posiadający 11 powtórzeń Alu[11].

Ekspresja genu VHL

Ekspresja genu VHL nie jest ograniczona do tkanek, z których rozwijają się nowotwory w chorobie von Hippla i Lindaua; zachodzi w licznych typach komórek zarówno w życiu płodowym, jak i u dorosłych organizmów[3]. W trakcie embriogenezy, mRNA genu VHL wykryto w praktycznie wszystkich typach tkanek począwszy od 6. tygodnia życia płodowego, przy czym szczególnie duże ilości mRNA dla VHL powstawały w tkankach układu moczowo-płciowego, mózgu, rdzenia kręgowego, zwojów czuciowych, narządu wzroku i nabłonku oddechowym oskrzeli[9]. Rozmieszczenie nasilonej ekspresji genu VHL nie odpowiada więc dokładnie tkankom zajętym w zespole von Hippla i Lindaua[10]. W rozwijającej się nerce właściwej (metanephros) VHL ulega ekspresji w kanaliku proksymalnym (skąd wywodzi się rak jasnokomórkowy nerki), ale białko pVHL jest też obficie syntetyzowane w komórkach pętli Henlego[9][12]. Nie ma dowodów na różnice w ekspresji dwóch postaci białka, VHL19 i VHL30 pomiędzy różnymi tkankami płodowymi[10].

Funkcja białka VHL

Model wstążkowy białka pVHL, z zaznaczonymi niektórymi resztami aminokwasowymi; zaznaczono niektóre spośród „gorących miejsc” mutacji (76 Phe, 78 Asn, 86 Pro, 98 Tyr, 161 Arg, 162 Cys, 167 Arg, 169 Tyr, 178 Leu)[1]
Model wstążkowy białka pVHL, z zaznaczonymi obszarami najbardziej (czerwony) i najmniej hydrofobowymi (niebieski)[1]
Model wstążkowy białka pVHL, zaznaczono typy konformacji łańcucha polipeptydowego różnymi kolorami; helisa – czerwony, zwój – szary; zakręt – zielonkawy; pasmo – niebieski[1]

Białko pVHL działa w komórce w kompleksie, w którego skład wchodzą liczne białka przyłączające się do pVHL pośrednio lub bezpośrednio. Jak dotąd stwierdzono, że do tej grupy białek należą:

  • elongina C[13], a poprzez elonginę C elongina B[13], CUL2[14] i Rbx1 (nazywane także ROC1 albo Hrt1)[15]; w skład kompleksu wchodzi też acetylotransferaza SSAT2[16];
  • HIF-1[17];
  • fibronektyna[18];
  • tubulina tworząca mikrotubule[7];
  • czynnik transkrypcyjny Sp1[19];
  • kinazy białkowe C (izotypy PKC-δ, PKC-ζ i PKC-λ)[20][21];
  • białka z rodziny enzymów deubikwitynujących, VDU1 i VDU2 (VHL-interacting deubiquitinating enzyme-1/2)[22][23];
  • białko P53[24];
  • hiperfosforylowana forma białka Rpb1, podjednostki polimerazy RNA II[25];
  • imidopeptydaza, przyłączająca się do N-końca białka w obrębie reszt aminokwasowych 1-57;
  • białko wiążące Tat 1 (Tat binding protein 1) wirusa HIV przyłącza się do obszaru 1-187 pVHL;
  • filamina (białko wiążące aktynę, ABP) również przyłącza się do tego obszaru.

W dużych stężeniach w komórce, cząsteczki białka pVHL mogą asocjować ze sobą za pośrednictwem reszt aminokwasowych 96-122, ale nie udowodniono żeby cząsteczki pVHL wiązały się ze sobą w fizjologicznych stężeniach[26].

Nakreślony dotąd zakres funkcji białka pVHL w komórce obejmuje:

  • działa w kompleksie z elonginą C, elonginą B i kulliną (CUL2) posiadającym aktywność ligazy E3 ubikwityny, jako białko rozpoznające substrat biorze udział w procesie ubikwitynacji białka HIF1-α[27], co powoduje degradację białka HIF1-α w proteasomie i zahamowanie transkrypcji genów indukowanych hipoksją, którą aktywuje HIF1-α;
  • hamowanie transkrypcji niektórych czynników wzrostu (np. VEGF) za pośrednictwem Sp1;
  • modyfikowanie procesów sygnalizacji wewnątrzkomórkowej poprzez hamowanie szlaków atypowych kinaz białkowych PKC-δ, PKC-ζ i PKC-λ, również na drodze ubikwitynacji[20][21][28];
  • przez wiązanie z fibronektyną pVHL może mieć wpływ na tworzenie macierzy pozakomórkowej[10];
  • wiążąc się z tubuliną mikrotubuli hamuje ich depolimeryzację; ta funkcja pVHL jest niezależna od aktywności ligazy ubikwityny E3 kompleksu VBC, ponieważ zmutowane białko pVHL nie posiadające miejsca wiążącego elonginę C zachowuje zdolność stabilizacji mikrotubuli[7];
  • w niewyjaśniony dotąd sposób kontroluje cykl komórkowy; komórki VHL-/- nie mogą opuścić cyklu po eksperymentalnym zadziałaniu na nie takimi czynnikami, jak ograniczenie dopływu osocza[29][30]; zdolność do wyjścia z cyklu była przywracana komórkom wraz z wprowadzeniem do nich pVHL; kontrola cyklu przez pVHL wydaje się być wieloczynnikowa: w dwóch badaniach stwierdzono, że pVHL hamuje cyklinę D1, która jest mitogenem[31][32]; w innym badaniu wykazano, że pVHL hamuje TGFα, którego gen niedawno został zidentyfikowany jako regulowany przez białko HIF[33].

W jednej pracy dowiedziono, że pVHL wiąże się in vivo z białkiem P53, stabilizując je i zapobiegając ubikwitynacji P53 przebiegającej z udziałem białka Mdm2; ponadto, w warunkach uszkodzenia DNA (stresu genotoksycznego) pVHL sprzyja interakcji białek P53 i P300, i następczej acetylacji P53, prowadzącej do zwiększenia transkrypcyjnej aktywności tego białka i efektywności zatrzymania przez nie cyklu komórkowego i indukcji apoptozy. Wydaje się, że może to być poszukiwany, nieazleżny od HIF-α mechanizm, w którym pVHL działa jako białko supresorowe[24]. Znaczenie interakcji pVHL z filaminą i białkiem wiążącym Tat wirusa HIV nie jest jasne[9].

Regulacja funkcji pVHL

W obrębie sekwencji nukleotydowej genu VHL znaleziono szereg sekwencji konsensusowych kinaz, więc regulacja funkcji białka pVHL może polegać na fosforylacji przez kinazy[10]. Niedawno wykazano, że VHL30 jest substratem dla kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3) in vitro i in vivo[34]. Enzym fosforyluje VHL30 na reszcie serynowej 68; wcześniej białko musi być ufosforylowane na serynie 72, co in vitro katalizuje kinaza kazeinowa I. Jak wykazano w tej samej pracy, zmutowane białko VHL30 niebędące substratem kinazy nie pełni funkcji związanych ze stabilizacją mikrotubuli.

Odpowiedniki genu VHL u zwierząt

Sekwencja genu VHL jest wysoce konserwatywna i podobna do ludzkiej w homologicznych genach naczelnych i gryzoni[35][36]. Homologiczny gen stwierdzono u nicienia Caenorhabditis elegans[35] i u muszki owocowej[37]. Konserwatyzm sekwencji genu jest szczególnie duży w regionach tworzących domeny wiążące z innymi białkami[38]. Kompleks pVHL-elongina B-elongina C przypomina kompleks SCF u drożdży, którego funkcją jest poliubikwitynacja białek przeznaczonych do proteolizy. Elongina C i Cul2 przypominają, odpowiednio, drożdżowe białka Skp1 i Cdc53. Podobieństwo tych białek nasunęło potwierdzone później przypuszczenie, że kompleks białka pVHL funkcjonuje w komórkach człowieka jako ligaza E3 ubikwityny[39]. Obszar genu VHL między kodonami 14-53 koduje osiem powtórzeń kwaśnych aminokwasów [Gly-X-Glu-Glu-X]8 (GXEEX8), wykazującą homologię z białkiem błonowym wiciowca Trypanosoma brucei[35]. Znaczenie tego faktu pozostaje nieznane[10].

Rola w procesach patologicznych

Podział mutacji genu VHL w chorobie von Hippla i Lindaua[40]
Całkowita ilość opisanych mutacji823
Przesunięcia ramki odczytu297 (36,08%)
Delecje235 (28,55%)
Insercje62 (7,53%)
Mutacje punktowe496 (60,27%)
Missense (zmiana sensu)399 (48,48%)
Nonsense97 (11,79%)
G>A29
G>A w CpG42
C>T65
C>T at CpG57
A>T10
A>G20
A>C17
T>G20
T>C76
T>A29
C>A30
C>G47
G>T41
G>C29
Złożone mutacje2 (0,24%)

Homozygotyczne myszy Vhl-/- przeżywają 10,5-12,5 dni życia wewnątrzmacicznego; przyczyną poronienia jest zaburzona waskulogeneza łożyska. Przypuszczalnie taka (bardzo rzadka) mutacja obydwu alleli VHL u człowieka równie wcześnie uniemożliwia rozwój zarodka[41]. Jak wspomniano wcześniej, germinalne mutacje genu VHL u ludzkich heterozygot wywołują prawie zawsze chorobę von Hippla-Lindaua. Kliniczny podział choroby ze względu na częstość poszczególnych objawów, przede wszystkim raka jasnokomórkowego nerki i guza chromochłonnego, okazał się korelować z charakterem mutacji w genie VHL. I tak, duże delecje i przedwczesna terminacja translacji prowadząca do powstania skróconej cząsteczki pVHL są charakterystyczne dla typu 1 choroby, a mutacje punktowe, zwłaszcza typu missense, odpowiadają za typ 2[10]. Znanych jest ponad 500 różnych mutacji germinalnych w genie VHL; wszystkie przypadki nowych mutacji zgłaszane są do ich międzynarodowego rejestru[42].

Kliniczna klasyfikacja choroby von Hippla i Lindaua[43]
TypTyp mutacjiDefekt molekularnyHB RHB CNNRCCPheoGEP
1Delecje, nonsenseNadprodukcja HIF i nadekspresja genów odpowiedzi na hipoksję+++--
2AMissenseNadprodukcja HIF i nadekspresja genów odpowiedzi na hipoksję
Destabilizacja mikrotubuli
++-++
2BMissenseNadprodukcja HIF i nadekspresja genów odpowiedzi na hipoksję+++++
2CMissenseZaburzenie tworzenia ECM przez fibronektynę
Mechanizm zależny od P53 (?)
---+?
HB R – naczyniaki siatkówki; HB CNN – naczyniaki ośrodkowego układu nerwowego; RCC – rak nerkowokomórkowy; Pheo – guz chromochłonny; GEP – guz neuroendokrynny trzustki

Mutacje somatyczne w genie VHL stwierdza się także w sporadycznych nowotworach nerki i naczyniakach zarodkowych. Mutacje somatyczne genu VHL spotyka się w około 50% przypadków sporadycznego raka jasnokomórkowego nerki, a w około 10-20% gen ulega hipermetylacji[10]. Stwierdzono je również w około 30% przypadków sporadycznych naczyniaków zarodkowych, natomiast nie odnotowano jak dotąd hipermetylacji VHL w komórkach tego nowotworu[10]. LOH genu VHL opisano w sporadycznych gruczolakach mikrotorbielowatych trzustki[44] i guzach worka endolimfatycznego (ELST)[45]. Mutacje VHL rzadkie są w sporadycznych guzach chromochłonnych i bardzo rzadkie w innych nowotworach: płuc, sutka, jajnika, jąder, szyjki macicy, endometrium, prostaty, jelita grubego, pęcherza moczowego, skóry (czerniak złośliwy), opłucnej, w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej i raku pęcherzykowym tarczycy[9].

Niedawno zasugerowano, że delecja dystalnego do 11q odcinka chromosomu 3 w komórkach nerwiaka zarodkowego i związana z nią utrata genu VHL w tych komórkach może odpowiadać za bardziej agresywny fenotyp choroby[46]. Potwiedzałyby to wcześniejsze doniesienia o odróżnicowywaniu niedojrzałych neuroblastów guza pod wpływem hipoksji, wiażącym się z bardziej agresywnym przebiegiem[47]. Zaobserwowano silną korelację między obniżonym poziomem mRNA dla VHL a niską przeżywalnością pacjentów (p=0,013). Wydaje się, że największą wartość predykcyjną VHL ma w guzach, które wykazują ekspresję NTRK1 (TRKA)[46].

Niektóre mutacje w genie VHL
Mutacja[48]OMIMTyp mutacjiTyp choroby (uwagi)
Leu63Pro608537.0016VHL
Arg64Pro608537.0015VHL
Ile75DEL (Ile146DEL)608537.0001437 delecja 3 bpVHL typu 1
Phe76DEL226-228 delecja TTCVHL (9 rodzin w UMD Central[49])
76DEL227-229 delecja TCTVHL (6 rodzin w UMD Central[49])
Asn78Ser/His/Ter
Ser80LeuVHL typu 2C[50]
Pro81Ser608537.0020Tranzycja 454C>T[51]VHL typu 2C
Val84Leu (Val155Leu)608537.0025Transwersja 463G>TVHL typu 2C[52]
Pro86Leu
Gly93Ser608537.0026Tranzycja 490G>ASporadyczny guz chromochłonny[53]
Tyr112His608537.0012VHL typu 2A
Tyr112Asn608537.0017Transwersja 547T>AVHL
Asp126Tyr608537.0022ECYT2[54]
Val130Leu608537.0021ECYT2[54]
Leu135Phe608537.0008Transwersja 618A>CSporadyczny naczyniak zarodkowy móżdżku[55]
147DELDelecja TVHL (5 rodzin w UMD Central[49])
Ser149Ala658G>T[56]
Trp159Ser (Trp88Ser)608537.0007Transwersja 476G>CVHL
sporadyczny naczyniak zarodkowy móżdżku[55]
Arg161TER608537.0006Tranzycja 694C>TVHL typu 1
sporadyczny gruczolak torbielowaty najądrza[57]
Cys162Tyr/Phe/Trp
Leu163Pro608537.0018Tranzycja 701T>CRCC
Val166Phe608537.0013VHL typu 2A
Arg167Trp (Arg23Trp)608537.0003Tranzycje 712C>TVHL typu 2B
Arg167Gly608537.0004VHL typu 2B
Arg167Gln608537.0005VHL typu 2B
Tyr169His (Tyr98His)608537.0009Tranzycja 505T>CVHL typu 2A (mutacja Black Forrest)[58][59]
Leu178Pro
Ser183TER (Ser254TER)608537.0002Transwersja 761C>ARCC
Leu188Val608537.0014VHL typu 2C[60][61]
His191Asp608537.0024Transwersja 571C>GECYT2[54]
Pro192Ser608537.0023Tranzycja 574C>TECYT2[54]
Arg200Trp608537.0019Tranzycja 598C>TECYT2[62]

VHL – choroba von Hippla i Lindaua
RCC – rak nerkowokomórkowy
ECYT – rodzinna erytrocytemia typu 2

Przypisy

  1. a b c d Model utworzony na podstawie danych z Min JH, Yang, H, Ivan, M, Gertler, F, Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP. Structure of an HIF-1alpha-pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. „Science”. 296. 5574, s. 1886-1889, 2002. PMID: 12004076.  (PDBid=1LM8), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
  2. Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ, Lane AH, Farmer GE, Lamiell JM, Haines J, Yuen JW, Collins D, Majoor-Krakauer D, et al. Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma. „Nature”. 332. 6161, s. 268-269, 1988. PMID: 2894613. 
  3. a b Latif, F, Tory, K, Gnarra, J, Yao, M, Duh, FM, Orcutt, ML, Stackhouse, T, Kuzmin, I, Modi, W, Geil, L, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. „Science”. 260. 5112, s. 1235, 1993. PMID: 8493574. 
  4. Schoenfeld, A, Davidowitz, EJ, Burk, RD. A second major native von Hippel-Lindau gene product, initiated from an internal translation start site, functions as a tumor suppressor. „Proc Nat Acad Sci”. 95, s. 8817-8822, 1998. PMID: 9671762. 
  5. Iliopoulos, O, Kibel, A, Gray, S, Kaelin, WG, Jr. Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product. „Nature Medicine”. 1, s. 822-826, 1995. PMID: 7585187. 
  6. Iliopoulos, O, Onh, M, Kaelin, WG, Jr. pVHL19 is a biologically active product of the von Hippel-Lindau gene arising from internal translation initiation. „Proc Natl Acad Sci USA”. 95, s. 11661-11666, 1998. PMID: 9751722. 
  7. a b c Hergovich, A, Lisztwan, J, Barry, R, Ballschmieter, P, Krek, W. Regulation of microtubule stability by the von Hippel-Lindau tumour supressor protein pVHL. „Natl Cell Biol”. 5, s. 64-70, 2003. PMID: 12510195. 
  8. Shiao, YH, Resau JH, Nagashima K, Anderson LM, Ramakrishna G. The von Hippel-Lindau tumor suppressor targets to mitochondria. „Cancer Res”. 60. 11, s. 2816-2819, 2000. PMID: 20306593. 
  9. a b c d e Richards, FM, Schofield, PN, Fleming, S, Maher, ER. Expression of the von Hippel-Lindau disease tumor supressor gene during human embryogenesis. „Hum Mol Genet”. 5, s. 639-644, 1996. PMID: 8733131. 
  10. a b c d e f g h i Richards, FM. Molecular pathology of von Hippel-Lindau disease and the VHL tumor supressor gene. „Expert Reviews in Molecular Medicine”, 2001. 
  11. Renbaum, P, Duh, FM, Latif, F, Zbar, B, Lerman, MI, Kuzmin, I. Isolation and characterization of the full-length 3' untranslated region of the human von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. „Human Genetics”. 98. 9, s. 666-671, 1996. PMID: 8931697. 
  12. Kessler, PM. Expression of the Von Hippel-Lindau tumor suppressor gene, VHL, in human fetal kidney and during mouse embryogenesis. „Mol Med”. 1, s. 457-466, 1995. PMID: 96091369. 
  13. a b Kibel, A, Iliopoulos, O, DeCaprio, JA, Kaelin, WG. Binding of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein to Elongin B and C. „Science”. 269. 5229, s. 1400-1401, 1995. PMID: 7660130. 
  14. Pause A, Lee, S, Worrell, RA, Chen, DY, Burgess, WH, Linehan, WM, Klausner, RD. The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 94. 6, s. 2156-2161, 1997. PMID: 9122164. 
  15. Kamura, T, Conrad, MN, Yan, Q, Conaway, RC, Conaway, JW. The Rbx1 subunit of SCF and VHL E3 ubiquitin ligase activates Rub1 modification of cullins Cdc53 and Cul2. „Genes Dev”. 13, s. 2928-2933, 1999. 
  16. Baek, JH, Liu, YV, McDonald, KR, Wesley, JB, Hubbi, ME, Byun, H, Semenza, GL. SSAT2 is an essential component of the Ubiquitin ligase complex that regulates HIF-1alpha. „J Biol Chem”. Epub, 2007. PMID: 17558023. 
  17. Maxwell, PH, Wiesener, MS, Chang, GW, Clifford, SC, Vaux, EC, Cockman, ME, Wykoff, CC, Pugh, CW, Maher, ER, Ratcliffe, PJ. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. „Nature”. 399. 6733, s. 271-275, 1999. PMID: 10353251. 
  18. Ohh, M, Yauch, RL, Lonergan, KM, Whaley, JM, Stemmer-Rachamimov, AO, Louis, DN, Gavin, BJ, Kley, N, Kaelin, WG, Iliopoulos, O. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein is required for proper assembly of an extracellular fibronectin matrix. „Mol Cell”. 1. 7, s. 959-968, 1998. PMID: 9651579. 
  19. Mukhopadhyay, D, Knebelmann, B, Cohen, HT, Ananth, S, Sukhatme, VP. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene product interacts with Sp1 to repress vascular endothelial growth factor promoter activity. „Mol Cell Biol”. 17, s. 5629-5639, 1997. PMID: 97415639. 
  20. a b Okuda, H, Saitoh, K, Hirai, S, Iwai, K, Takaki, Y, Baba, M, Minato, N, Ohno, S, Shuin, T. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein mediates ubiquitination of activated atypical protein kinase C. „J Biol Chem”. 276. 47, s. 43611-43617, 2001. PMID: 11574546. 
  21. a b Pal, S, Claffey, KP, Dvorak, HF, Mukhopadhyay, D. The von Hippel-Lindau gene product inhibits vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor expression in renal cell carcinoma by blocking protein kinase C pathways. „J Biol Chem”. 272, s. 27509-27512, 1997. PMID: 98010573. 
  22. Li, Z, Wang, D, Na, X, Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Identification of a deubiquitinating enzyme subfamily as substrates of the von Hippel-Lindau tumor suppressor. „Biochem Biophys Res Commun”. 294. 3, s. 700-709, 2002. PMID: 12056827. 
  23. Li, Z, Na, X, Wang, D, Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Ubiquitination of a novel deubiquitinating enzyme requires direct binding to von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. „J Biol Chem”. 277. 7, s. 4656-4662, 2002. PMID: 11739384. 
  24. a b Roe, J, Kim, H, Lee, S, Kim, S, Cho, E, Youn, H. p53 Stabilization and Transactivation by a von Hippel-Lindau Protein. „Molecular Cell”. 22. 3. s. 395-405. PMID: 16678111. 
  25. Kuznetsova AV, Meller J, Schnell PO, Nash JA, Ignacak ML, Sanchez Y, Conaway JW, Conaway RC, Czyzyk-Krzeska MF. von Hippel-Lindau protein binds hyperphosphorylated large subunit of RNA polymerase II through a proline hydroxylation motif and targets it for ubiquitination. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 100. 5, s. 2706-2711, 2003. PMID: 12604794. 
  26. Cohen, HT, Zhou, M, Welsh, AM, Zarghamee, S, Scholz, H, Mukhopadhyay, D, Kishida, T, Zbar, B, Knebelmann, B, Sukhatme, VP. An important von Hippel-Lindau tumor suppressor domain mediates Sp1-binding and self-association. „Biochem Biophys Res Commun”. 266. 1, s. 43-50, 1999. PMID: 10581162. 
  27. Iwai, K, Yamanaka, K, Kamura, T, Minato, N, Conaway, RC, Conaway, JW, Klausner, RD, Pause, A. Identification of the von Hippel-lindau tumor-suppressor protein as part of an active E3 ubiquitin ligase complex. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 96. 22, s. 12436-12441, 1999. PMID: 10535940. 
  28. Datta, K, Nambudripad, R, Pal, S, Zhou, M, Cohen, HT, Mukhopadhyay, D. Inhibition of insulin-like growth factor-I-mediated cell signaling by the von Hippel-Lindau gene product in renal cancer. „J Biol Chem”. 275. 27. s. 20700-20706. PMID: 10748176. 
  29. Davidowitz, EJ, Schoenfeld, AR, Burk, RD. VHL induces renal cell differentiation and growth arrest through integration of cell-cell and cell-extracellular matrix signaling. „Mol Cell Biol”. 21. 3, s. 865-874, 2001. PMID: 11154273. 
  30. Pause, A, Lee, S, Lonergan, KM, Klausner, RD. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene is required for cell cycle exit upon serum withdrawal. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 95. 3, s. 993-998, 1998. PMID: 9448273. 
  31. Bindra, RS, Vasselli, JR, Stearman, R, Linehan, WM, Klausner, RD. VHL-mediated hypoxia regulation of cyclin D1 in renal carcinoma cells. „Cancer Res”. 62. 11, s. 3014-3019, 2002. PMID: 12036906. 
  32. Zatyka, M, da Silva, NF, Clifford, SC, Morris, MR, Wiesener,MS, Eckardt, KU, Houlston, RS, Richards, FM, Latif, F, Maher, ER. Identification of cyclin D1 and other novel targets for the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene by expression array analysis and investigation of cyclin D1 genotype as a modifier in von Hippel-Lindau disease. „Cancer Res”. 62. 13, s. 3803-11, 2002. PMID: 12097293. 
  33. Gunaratnam, L, Morley, M, Franovic, A, de Paulsen, N, Mekhail, K, Parolin, DA, Nakamura, E, Lorimer, IA, Lee, S. Hypoxia inducible factor activates the transforming growth factor-alpha/epidermal growth factor receptor growth stimulatory pathway in VHL(-/-) renal cell carcinoma cells. „J Biol Chem”. 278. 45, s. 44966-44974, 2003. PMID: 12944410. 
  34. Hergovich, A, Lisztwan, J, Thoma, CR, Wirbelauer, C, Barry, RE, Krek, W. Priming-dependent phosphorylation and regulation of the tumor suppressor pVHL by glycogen synthase kinase 3. „Mol Cell Biol”. 26. 15, s. 5784-96, 2006. PMID: 16847331. 
  35. a b c Woodward, ER, Buchberger, A, Clifford, SC, Hurst, LD, Affara, NA, Maher, ER. Comparative sequence analysis of the VHL tumor suppressor gene. „Genomics”. 65. 3. s. 253-265. PMID: 10857749. 
  36. Gao J, Naglich JG, Laidlaw J, Whaley JM, Seizinger BR, Kley N. Cloning and characterization of a mouse gene with homology to the human von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: implications for the potential organization of the human von Hippel-Lindau disease gene. „Cancer Res”. 55. 4, s. 743-747, 1995. PMID: 7850784. 
  37. Adryan, B, Decker, HJ, Papas, TS, Hsu, T. Tracheal development and the von Hippel-Lindau tumor suppressor homolog in Drosophila. „Oncogene”. 19. 24, s. 2803-2811, 200. PMID: 10851083. 
  38. Aso, T, Yamazaki, K, Aigaki, T, Kitajima, S. Drosophila von Hippel-Lindau tumor suppressor complex possesses E3 ubiquitin ligase activity. „Biochem Biophys Res Commun”. 276. 1, s. 355-361, 2000. PMID: 11006129. 
  39. Stebbins, CE, Kaelin, WG, Pavletich, NP. Structure of the VHL-ElonginC-ElonginB complex: implications for VHL tumor suppressor function. „Science”. 284. 5413, s. 455-461, 1999. PMID: 10205047. 
  40. https://web.archive.org/web/20070929081825/http://194.167.35.168:2200/4DACTION/W_PART_M [dostęp 24 czerwca 2007].
  41. Gnarra, JR, Ward, JM, Porter, FD, Wagner, JR, Devor, DE, Grinberg, A, Emmert-Buck, MR, Westphal, H, Klausner, RD, Linehan, WM. Defective placental vasculogenesis causes embryonic lethality in VHL-deficient mice. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 94, s. 9102-9107, 1997. PMID: 97404355. 
  42. The UMD central website.
  43. Shuin, T, Yamasaki, I, Tamura, K, Okuda, H, Furihata, M, Ashida, S. Von Hippel-Lindau disease: molecular pathological basis, clinical criteria, genetic testing, clinical features of tumors and treatment. „Japanese Journal of Clinical Oncology”. 36. 6, s. 337-343, 2006. PMID: 16818478. 
  44. Vortmeyer, AO, et al. Allelic deletion and mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene in pancreatic microcystic adenomas. „Am J Pathol”. 151, s. 951-956, 1997. PMID: 97468663. 
  45. Vortmeyer, AO, et al. Somatic von Hippel-Lindau gene mutations detected in sporadic endolymphatic sac tumors. „Cancer Res”. 60, s. 5963-5965, 2000. PMID: 20535963. 
  46. a b Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene expression level has prognostic value in neuroblastoma. „Int J Cancer”. 119 (3), s. 624-629, 2006. PMID: 16506218. 
  47. Attiyeh EF i inni, Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma., „The New England journal of medicine”, 353 (21), 2005, s. 2243-53, PMID16306521.
  48. W nawiasie podano alternatywną numerację – przez pewien czas niejasne było który kodon genu jest pierwszy; część badaczy numerowało nukleotydy i aminokwasy VHL od pierwszego kodonu sklonowanego cDNA (GenBank Accesion No L15409), obecnie wiadomo, że znajdującego się 71 kodonów przed kodonem start VHL; zobacz Kuzmin, I, Duh, FM, Latif, F, Geil, L, Zbar, B, Lerman, MI. Identification of the promoter of the human von Hippel-Landau disease tumor suppressor gene. „Oncogene”. 10, s. 2185-2194, 1995. PMID: 7784063. 
  49. a b c https://web.archive.org/web/20070929081819/http://194.167.35.168:2200/4DACTION/W_DEL_M [dostęp 24 czerwca 2007].
  50. Woodward, ER et al. Genetic predisposition to phaeochromocytoma: analysis of candidate genes GDNF, RET and VHL. „Hum Mol Genet”. 6, s. 1051-1056, 1997. PMID: 97358578. 
  51. Może wynikać z ekspozycji na trichloroetylen (Richards, 2001).
  52. Crossey, PA, Eng, C, Ginalska-Malinowska, M, Lennard, TW, Wheeler, DC, Ponder, BA, Maher, ER. Molecular genetic diagnosis of von Hippel-Lindau disease in familial phaeochromocytoma. „J Med Genet”. 32, s. 885-886, 1995. PMID: 8592333. 
  53. Neumann, HP, Bausch, B, McWhinney, SR, Bender, BU, Gimm, O, Franke, G, Schipper, J, Klisch, J, Altehoefer, C, Zerres, K, Januszewicz, A, Eng, C. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. „New Eng J Med”. 346, s. 1459-1466, 2002. PMID: 12000816. 
  54. a b c d Pastore, Y, Jedlickova, K, Guan, Y, Liu, E, Fahner, J, Hasle, H, Prchal, JF, Prchal, JT. Mutations of von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene and congenital polycythemia. „Am J Hum Genet”. 73, s. 412-419, 2003. PMID: 12844285. 
  55. a b Kanno, H, Kondo, K, Ito, S, Yamamoto, I, Fujii, S, Torigoe, S, Sakai, N, Hosaka, M, Shuin, T, Yao, M. Somatic mutations of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in sporadic central nervous system hemangioblastomas. „Cancer Res”. 54, s. 4845-4847, 1994. PMID: 8069849. 
  56. Mutacja rodziny McCoyów.
  57. Gilcrease, MZ, Schmidt, L, Zbar, B, Truong, L, Rutledge, M, Wheeler, TM. Somatic von Hippel-Lindau mutation in clear cell papillary cystadenoma of the epididymis. „Hum Path”. 26, s. 1341-1346, 1995. PMID: 8522307. 
  58. Brauch, H, Kishida, T, Glavac, D, Chen, F, Pausch, F, Hofler, H, Latif, F, Lerman, MI, Zbar, B, Neumann, HPH. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect. „Hum Genet”. 95, s. 551-556, 1995. PMID: 7759077. 
  59. Bender, BU, Eng, C, Olschewski, M, Berger, DP, Laubenberger, J, Altehofer, C, Kirste, G, Orszagh, M, van Velthoven, V, Miosczka, H, Schmidt, D, Neumann, HPH. VHL c.505 T-C mutation confers a high age related penetrance but no increased overall mortality. „J Med Genet”. 38, s. 508-514, 2001. PMID: 11483638. 
  60. Neumann, HP et al. Consequences of direct genetic testing for germline mutations in the clinical management of families with multiple endocrine neoplasia, type II. „JAMA”. 274,, s. 1149-1151, 1995. PMID: 96011708. 
  61. Ritter, MM et al. Isolated familial pheochromocytoma as a variant of von Hippel-Lindau disease. „J Clin Endocrinol Metab”. 81, s. 1035-1037, 1996. PMID: 96368564. 
  62. Ang, SO, Chen, H, Gordeuk, VR, Sergueeva, AI, Polyakova, LA, Miasnikova, GY, Kralovics, R, Stockton, DW, Prchal, JT. Endemic polycythemia in Russia: mutation in the VHL gene. „Blood Cell Molec Dis”. 28, s. 57-62, 2002. 

Linki zewnętrzne

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Media użyte na tej stronie

Star of life.svg

The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.

Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
VHL potein.svg
Autor: Filip em, Licencja: CC BY 2.0
structure of VHL gene and VHL polypeptide chain
VHL amino.JPG
(c) I, Filip em, CC-BY-SA-3.0
model of VHL protein with some amino acid residues (e. g. mutations hot spots) marked. Data from Min, JH, Yang, H, Ivan, M, Gertler, F, Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP. Structure of an HIF-1alpha-pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. Science. 296, 5574, 1886-1889. 2002. PMID 12004076. (PDBid=1LM8), made using MBT Protein Workshop.
VHL hydro.jpg
(c) I, Filip em, CC-BY-SA-3.0
model of VHL protein with backbone recolored by hydrophobicity (red = most, blue = least hydrophobic). Data from Min, JH, Yang, H, Ivan, M, Gertler, F, Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP. Structure of an HIF-1alpha-pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. Science. 296, 5574, 1886-1889. 2002. PMID 12004076. (PDBid=1LM8), made using MBT Protein Workshop.
VHL components.jpeg
(c) I, Filip em, CC-BY-SA-3.0
model of VHL protein with backbone recolored by compounds (red = helix, gray=coil, blue=strand, green=turn. Data from Min, JH, Yang, H, Ivan, M, Gertler, F, Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP. Structure of an HIF-1alpha-pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. Science. 296, 5574, 1886-1889. 2002. PMID 12004076. (PDBid=1LM8), made using MBT Protein Workshop.
VHLComplex.jpg
(c) I, Filip em, CC-BY-SA-3.0
Structure of a HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC Complex; elongin B - chain B, elongin C - chain C, VHL protein - chain V, HIF1 alpha - chain H Created using MBT Protein Workshop and Data fom PDB (DOI 10.2210/pdb1lm8/pdb)- priimary source is Min, JH, Yang, H, Ivan, M, Gertler, F, Kaelin Jr., WG, Pavletich, NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. Science 296 pp.1886-1889 (2002).