Bisfosfoniany

Porównanie struktury bisfosfonianu (na górze) i pirofosforanu (na dole)

Bisfosfoniany – fosforoorganiczne związki chemiczne z grupy fosfonianów, charakteryzujące się występowaniem układu P−C−P. Są czynnikami chelatującymi, podobnymi w działaniu do NTA lub EDTA. Są wykorzystywane jako leki hamujące resorpcję kości. Są stosowane w terapii osteoporozy, choroby Pageta, przerzutów nowotworowych do kości, szpiczaka mnogiego i in.

Zostały otrzymane po raz pierwszy^[1] przez rosyjskiego chemika Nikołaja Menszutkina w roku 1865^[2]. W roku 1897 Hans von Baeyer i K.A. Hofmann^[3] otrzymali kwas etydronowy, który był pierwszym bisfosfonianem użytym jako lek dla ludzi^[1].

Mechanizm działania

Bisfosfoniany są analogami pirofosforanu, mającymi w swojej strukturze dwie grupy fosfonianowe związane z centralnym atomem węgla. Wykazują duże powinowactwo do wapnia, dlatego odkładają się w kościach. Hamują kalcyfikację oraz resorpcję kości zależną od osteoklastów. Kwas zoledronowy hamuje dodatkowo działanie osteoblastów^[4][5].

Zastosowanie

• osteoporoza
• przerzuty nowotworowe do kości
• szpiczak mnogi
• choroba Pageta
• otoskleroza
• diagnostyka medyczna (scyntygrafia kostna)

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

• u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na bisfosfonian (uczulenie),
• u pacjentek w ciąży;
• u kobiet karmiących piersią
• jednoczesne stosowanie z innymi bisfosfonianami,
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min)
• może powodować senność i zawroty głowy dlatego pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu lub wykonywać czynności wymagających znacznej koncentracji.
• Bisfosfoniany podawane drogą doustną nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (czyli nietolerancją laktozy) lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy.

Dawkowanie

Bisfosfoniany stosowane dożylnie w leczeniu w chorobie nowotworowej:

• nie ma obostrzeń co do pory dnia w jakiej należy podać lek,
• nie ma obostrzeń co do diety ani innych przyjmowanych leków (z wyjątkiem talidomidu i kalcytoniny, zob. sekcja Interakcje)
• lek podawany jest co 3–4 tygodnie we wlewie dożylnym w dawce zleconej przez lekarza. Należy uwzględnić nawodnienie oraz suplementację wapna i witaminy D, jeśli lekarz uzna je za konieczne.

Dawki bisfosfonianów przyjmowanych doustnie ustala lekarz.

Działania niepożądane

Działania niepożądane związane są ze sposobem podawania leku oraz ze sposobem jego działania.

• Bisfosfoniany podawane drogą doustną (kwas klodronowy, kwas aledronowy) wywołują najczęściej poniższe działania niepożądane:

Głównie są to zaburzenia za strony przewodu pokarmowego (zgaga, objawy zapalenia przełyku). Najczęściej obserwowano nudności, wymioty, biegunkę^[6]

• Bisfosfoniany podawane drogą dożylną (kwas pamidronowy, kwas zoledronowy, kwas ibandronowy):

Działania niepożądane mają zazwyczaj charakter łagodny i przemijający. Bardzo często występujące działania niepożądane to bezobjawowa hipokalcemia i gorączka (zwiększenie temperatury ciała o 1 °C do 2 °C), które zazwyczaj występują w ciągu pierwszych 48 godzin od infuzji. Gorączka najczęściej przemija samoistnie i nie powoduje konieczności leczenia.

Można zastosować leki przeciwbólowe. Można zmniejszyć nasilenie tych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie - przed podaniem leku wypić 0,5 litra płynów.

Rzadkim działaniem niepożądanym w leczeniu bisfosfonianami (przy obu sposobach podania) jest martwica szczęk^[7]. Stąd zaleca się kontrole stomatologiczne w trakcie leczenia.

Interakcje

Leki z tej grupy reagują z jonami wapnia tworząc nierozpuszczalne i nieaktywne kompleksy. Z uwagi na to nie należy ich przyjmować razem z preparatami zawierającymi wapń (np. środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy) oraz pożywieniem bogatym w ten składnik, np. z mlekiem, przetworami mlecznymi, orzechami, rybami. Powinno się zachować co najmniej dwugodzinny odstęp pomiędzy zażyciem leku a spożyciem któregoś z tych produktów.

• Bisfosfoniany doustne^[8]:

Jednoczesne stosowanie z innymi bisfosfonianami jest przeciwwskazane. Istnieją dane dotyczące występowania zaburzeń czynności nerek, podczas jednoczesnego stosowania bisfosfonianów doustnych (klodronian) z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), najczęściej z diklofenakiem^[8]. Stosowanie bisfosfonianów doustnych (klodronianu) jednocześnie z (antybiotykami aminoglikozydami) wymaga zachowania ostrożności z uwagi na zwiększone ryzyko hipokalcemii. W pojedynczych przypadkach odnotowano ciężką hipokalcemię. Należy zwrócić uwagę na możliwość dodatkowego wystąpienia hipomagnezemii.

Nie należy zażywać bisfosfonianów doustnych (klodronian) z pokarmami lub lekami zawierającymi kationy dwuwartościowe (np. lekami zmniejszającymi pH soku żołądkowego oraz lekami zawierającymi żelazo).

• Bisfosfoniany dożylne^[9]:

Nie obserwowano interakcji pomiędzy bisfosfonianami dożylnymi a lekami powszechnie stosowanymi w terapii nowotworów. Leki w tej postaci stosowane są w trakcie chemioterapii (osobny wlew dożylny). Bisfosfoniany dożylne (kwas pamidronowy, kwas zoledronowy) i kalcytonina stosowane jednocześnie u pacjentów z ciężką hiperkalcemią działały synergicznie, co poprawiało efekt terapeutyczny, gdyż prowadziło do szybszego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania bisfosfonianów dożylnych z innymi lekami potencjalnie nefrotoksycznymi. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko zaburzenia czynności nerek może się zwiększyć, jeśli bisfosfonian dożylny podaje się jednocześnie z talidomidem.

Leki

Leki bisfosfonianowe wpływające na mineralizację kości (klasyfikacja ATC M 05):

• M 05 BA 01 – kwas etydronowy
• M 05 BA 02 – kwas klodronowy
• M 05 BA 03 – kwas pamidronowy
• M 05 BA 04 – kwas alendronowy
• M 05 BA 05 – kwas tiludronowy
• M 05 BA 06 – kwas ibandronowy
• M 05 BA 07 – kwas ryzedronowy
• M 05 BA 08 – kwas zoledronowy

Przypisy