Chloroprotyksen

Chloroprotyksen (chlorprotiksen)

Izomer cis chloroprotyksenu
Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) (Z)-3-(2-chloro-9H-tioksanten-9-ylideno)-N,N-dimetylopropano-1-amina Inne nazwy i oznaczenia farm. Chlorprothixeni hydrochloridum[1] inne chloroprotiksen, chlorprotyksen
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C18H18ClNS
Masa molowa	315,86 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	113-59-7 6469-93-8 (chlorowodorek)
PubChem	667467
DrugBank	DB01239
SMILES CN(C)CCC=C1C2=CC=CC=C2SC3=C1C=C(C=C3)Cl
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 0,3 mg/dm³[2] Temperatura topnienia 97,5–99 °C[4][5][2] logP 5,18[2] Zasadowość (pKb) pKBH+ = 8,4[3]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki chlorowodorek Niebezpieczeństwo Zwroty H H301 Zwroty P P301+P310 Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki chlorowodorek Szkodliwy (Xn) Zwroty R R20/21/22 Zwroty S S36 Numer RTECS XO1050000 Dawka śmiertelna LD50 36 mg/kg (mysz, dożylnie)
Podobne związki
Podobne związki	chloropromazyna
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N05 AF03
Farmakokinetyka Działanie przeciwpsychotyczne Biodostępność ok. 60% Okres półtrwania 25,8 +/− 13,6 h[6] Metabolizm wątrobowy
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, domięśniowo Objętość dystrybucji 1035 +/-356 l[6]

Chloroprotyksen, chlorprotiksen (łac. chlorprothixenum) – organiczny związek chemiczny, neuroleptyk z grupy pochodnych tioksantenu, wprowadzony do lecznictwa w roku 1959 pod nazwą handlową Truxal przez duńską firmę H. Lundbeck. Wykazuje silne działanie uspokajające, słabe przeciwpsychotyczne, słabe przeciwautystyczne i bardzo słabe przeciwdepresyjne. Związek znalazł zastosowanie w leczeniu urojeń z pobudzeniem psychomotorycznym i obniżeniem nastroju, a również w leczeniu niektórych zespołów depresyjnych, zwłaszcza przebiegających z nasilonymi stanami lękowymi i niepokojem oraz w stanach psychotycznych, w tym psychozach alkoholowych i starczych. Pod względem budowy chemicznej związek podobny do chloropromazyny^{[7][8][9][10]}.

Historia

Pierwszymi lekami przeciwpsychotycznymi były pochodne fenotiazyny. Odkryto, że pewne substancje o działaniu antyhistaminowym powodują nie tylko uspokojenie pacjenta, ale również łagodzą objawy manii, majaczenia, a nawet psychoz^[11].

Chcąc ominąć prawo patentowe chroniące pochodne fenotiazyny, firma Lundbeck podjęła się wprowadzenia na rynek innych, podobnych substancji. Wybór padł na tioksanteny. O ile fenotiazyny posiadały w środkowym pierścieniu prócz siarki atom azotu, tioksanteny miały w tym miejscu atom węgla. Synteza tioksantenów nie przedstawiała większych trudności. Wykorzystano w niej kwas salicylowy, stosowany po II wojnie światowej w terapii świerzbu. W efekcie w 1957 powstał chloroprotyksen^[12].

Związek wprowadzono na rynek pod nazwą Truxal, w nawiązaniu do belgijskiego magika Truxa, specjalizującego się w odgadywaniu cudzych myśli^[12].

Budowa chemiczna

Chloroprotyksen jest pochodną tioksantenu z łańcuchem bocznym w pozycji 9. Ze względu na obecność wiązania podwójnego tworzy dwa izomery geometryczne, przy czym izomer cis ma silniejsze działanie neuroleptyczne^[13].

Budową cząsteczki przypomina imipraminę^[14].

Mechanizm działania

Chloroprotyksen należy do leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji^[15].

Jest on silnym antagonistą następujących receptorów:

• receptor serotoninowy^[16][17] 5-HT₂: działanie przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, zwiększenie masy ciała
• receptory dopaminergiczne^[16] D₁, D₂, D₃: działanie przeciwpsychotyczne, sedacja, pozapiramidowe efektów ubocznych, wzrost stężenia prolaktyny we krwi, depresja, apatia/anhedonia, zwiększenie masy ciała

  Blokada receptorów dopaminergicznych stanowi zasadniczy mechanizm działania leków przeciwpsychotycznych, co ma związek z teorią dopaminergiczną schizofrenii. W łagodzeniu objawów psychotycznych znaczenie odgrywa blokowanie receptorów dopaminy w układach mezokortykalnym i mezolimbicznym^[18]. Jednak badania na szczurzych hipokampach wskazują na blokowanie również receptorów D3, co skutkuje redukcją oscylacji γ wiązanych ze schizofrenią^[15].

• receptor histaminowy^[19] H₁: sedacja, zwiększenie masy ciała
• receptory cholinergiczne^[20]: działanie antycholinergiczne, ograniczenie pozapiramidowych efektów niepożądanych
• receptor adrenergiczny^[19] α₁: hipotonia, tachykardia. Efekty wiązania się leków neuroleptycznch z receptorem α₁ nie zostały jednoznacznie wyjaśnione. Prócz działań niepożądanych może wywierać ono pewne działanie przeciwpsychotyczne w schizofrenii paranoidalnej, jako że obserwuje się w niej znaczne pobudzenie układu noradrenergicznego^[21]

Najsilniej chloroprotyksen wiąże się z receptorami α₁, słabiej z D2, M i 5-HT_2A, jeszcze słabiej zaś z D1 i D4^[21]. Działanie leków przeciwpsychotycznych polega jednak głównie na interakcji z receptorem D2, co potwierdza redukcja pobudzenia wywołanego apomorfiną (agonista receptorów D2) u szczurów. W przypadku chloroprotyksenu spadek pobudzenia następował po średniej dawce 0,194 mg/kg, całkowite jego ustąpienie po 21,5 mg/kg (lek podawano podskórnie). Lokuje to chloroprotyksen wśród antagonistów o średnim potencjale blokowania receptora D2^[22].

Działanie

Działanie przeciwpsychotyczne leku jest słabe^[23], podobnie jak tiorydazyny^[12] – działają one bardziej jak anksjolityki niż neuroleptyki^[24].

Terapia

W leczeniu przeciwpsychotycznym stosuje się dziennie od 50^[23][13]–100^[21] do 400^[23][13]–600^[21] mg chloroprotyksenu. Lek jednak słabo działa na objawy psychotyczne^[23][13].

Częściej stosuje się go w terapii niepokoju i nasennie, zwłaszcza w małych dawkach u osób starszych^[23]. Skutecznie łagodzi pobudzenie, lęk, objawy depresji. Podaje się go przy leczeniu zaburzeń nerwicowych, zaburzeń osobowości i w zależności alkoholowej, w przypadkach majaczenia^[13], a także w przypadku drażliwości, lęku i niepokoju w terapii uzależnienia od kannabinoli^[25].

Formy depot (o przedłużonym uwalnianiu) nie stosuje się^[13].

Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane to senność, bóle i zawroty głowy, zmęczenie, niedociśnienie ortostatyczne, zaparcia, zwiększenie masy ciała, niezbyt często występuje dystonia, akatyzja i suchość w jamie ustnej. Obserwowano tachykardię (przy nagłym zwiększeniu dawki), reakcje fototoksyczne^[26] oraz zależną od dawki, odwracalną polineuropatię^[27].

W przypadku stosowania leku przeciwko objawom psychotycznym najważniejszym objawem ubocznym jest sedacja^[23]. Natomiast działanie pozapiramidowe nie jest zbyt silne^[21]. Ogólnie pochodne tioksantenu przewyższają bezpieczeństwem fenotiozyny, prawdopodobnie z uwagi na silne blokowanie receptora D1, ale też D4. W przeciwieństwie do pochodnych fenotiazyny czy też butyrofenonu nie pogarszają depresji. W przypadku chloroprotyksenu można mówić nawet o niewielkim działaniu przeciwdepresyjnym^[13].

Interakcje

Prócz interakcji typowych dla neuroleptyków (w tym wzajemne nasilenie działania z astemizolem^[28], nasilenie działania na układ pozapiramidowe przy połączeniu z rezerpiną, metoklopramidem, tetrabenazyną, nasilenie działań narkotycznych analgetyków, zwiększenie neurotoksyczności przy połączeniu z litem, nasilenie działań niepożądanych przez dodanie indometacyny^[29]) chloroprotyksen osłabia działanie insuliny, zwiększając siłę własnego^[28].

Prowadzi się też badania nad interakcją chloroprotyksenu i chlorochiny, leku przeciwmalarycznego. Dokładniej chodzi o uczulanie na chlorochinę^[14].

Preparaty

Preparat dostępny w Polsce: Chlorprothixen Zentiva.

Przypisy

Bibliografia

• Małgorzata Rzewuska: Małgorzata Rzewuska: Leczenie zaburzeń psychicznych. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006. ISBN 83-200-3354-3.
• Marek Jarema: Leczenie farmakologiczne w psychiatrii. Leki przeciwpsychotyczne. W: Marek Jarema, Jolanta Rabe-Jabłońska: Psychiatria. Podręcznik dla studentów medycyny. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2011. ISBN 978-83-200-4180-4.
• Wojciech Kostowski: Leki neuroleptyczne. W: Wojciech Kostowski, Zbigniew Herman: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. T. 2. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2010. ISBN 978-83-200-4164-4.
• Paweł Krząścik: Interakcje leków. W: Wojciech Kostowski, Zbigniew Herman: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. T. 2. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2010. ISBN 978-83-200-4164-4.
• Helena Baran-Furga, Karina Steinbarth-Chmielewska: Zasady farmakoterapii uzależnień od opiatów, środków sedatywnych, psychostymulująych, kanabinoli i halucynoidów. W: Wojciech Kostowski, Zbigniew Herman: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. T. 2. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2010. ISBN 978-83-200-4164-4.