Czynnik X

Czynnik X, czynnik Stuarta–Prower – enzym (EC 3.4.21.6) kaskady krzepnięcia, endopeptydaza serynowa (grupa proteaz S1, klan PA). Syntetyzowany jest w wątrobie, a do jego wytworzenia potrzebna jest witamina K[1].

Czynnik X jest aktywowany przez hydrolizę do czynnika Xa zarówno przez czynnik IX (z jego kofaktorem, czynnikiem VIII w kompleksie znanym jako wewnętrzna tenaza), jak i przez czynnik VII z jego kofaktorem, czynnikiem tkankowym (kompleks znany jako zewnątrzpochodna tenaza). Jest zatem pierwszym członem ostatniego wspólnego szlaku, zwanego szlakiem trombinowym[2].

Działa poprzez rozszczepienie protrombiny w dwóch miejscach (wiązanie arg-thr, a następnie wiązanie arg-iso), co prowadzi do powstania aktywnej trombiny. Proces ten jest zoptymalizowany, gdy czynnik Xa jest skompleksowany z aktywowanym kofaktorem V w kompleksie protrombinazy[3].

Czynnik Xa jest inaktywowany przez inhibitor proteazy zależnej od białka Z (ZPI), inhibitor proteazy serynowej (serpina). Powinowactwo tego białka do czynnika Xa jest 1000-krotnie zwiększone przez obecność białka Z, podczas gdy nie wymaga ono białka Z do inaktywacji czynnika XI. Defekty białka Z prowadzą do zwiększonej aktywności czynnika Xa i skłonności do zakrzepicy.

Okres półtrwania czynnika X wynosi 40–45 godzin[3].

Struktura

Struktura czynnika X

Pierwsza struktura krystaliczna ludzkiego czynnika Xa została zdeponowana w maju 1993 roku. Do chwili obecnej 191 struktur krystalicznych czynnika Xa z różnymi inhibitorami zostało zdeponowanych w banku danych białek. Miejsce aktywne czynnika Xa jest podzielone na cztery podkieszenie, jako S1, S2, S3 i S4. Kieszeń podrzędna S1 określa główny składnik selektywności i wiązania. Podkieszeń S2 jest mała, płytka i słabo zdefiniowana. Łączy się z kieszenią S4. Kieszeń pomocnicza S3 znajduje się na brzegu kieszeni S1 i jest dość narażona na działanie rozpuszczalnika. Podkieszeń S4 ma trzy domeny wiążące ligand: „skrzynkę hydrofobową”, „dziurę kationową” i miejsce na wodę. Inhibitory czynnika Xa generalnie wiążą się w konformacji w kształcie litery L, gdzie jedna grupa ligandu zajmuje anionową kieszeń S1 wyłożoną resztami Asp189, Ser195 i Tyr228, a inna grupa ligandów zajmuje aromatyczną kieszeń S4 wyłożoną resztami Tyr99, Phe174 i Trp215. Zazwyczaj dość sztywna grupa linkera łączy te dwa miejsca interakcji[4].

Genetyka

Gen ludzkiego czynnika X jest zlokalizowany na chromosomie 13 (13q34).

Rola w chorobach

Wrodzony niedobór czynnika X występuje bardzo rzadko (1: 1 000 000) i może objawiać się krwawieniem z nosa, krwawieniem do stawów i utratą krwi z przewodu pokarmowego. Oprócz wrodzonych niedoborów, niskie poziomy czynnika X mogą czasami występować w wielu stanach chorobowych. Na przykład niedobór czynnika X można zaobserwować w amyloidozie, w której czynnik X jest adsorbowany przez włókienka amyloidowe w układzie naczyniowym.

Niedobór witaminy K lub antagonizm warfaryny (lub podobnego leku) prowadzi do wytwarzania nieaktywnego czynnika X. W terapii warfaryną jest to pożądane, aby zapobiec zakrzepicy. Pod koniec 2007 roku cztery z pięciu pojawiających się leków przeciwzakrzepowych celowały w ten enzym[5].

Hamujący czynnik Xa oferowałby alternatywną metodę zapobiegania zakrzepom. Inhibitory bezpośredniego Xa są popularnymi antykoagulantami.

Polimorfizmy czynnika X są związane ze zwiększoną częstością zakażeń bakteryjnych, co sugeruje możliwą rolę w bezpośredniej regulacji odpowiedzi immunologicznej na patogeny bakteryjne[6].

Zastosowanie terapeutyczne

Czynnik X jest częścią świeżo mrożonego osocza i kompleksu protrombinazy. Istnieją dwa dostępne w handlu koncentraty Factor X: „Factor XP Behring” produkowane przez CSL Behring[7] i Factor X Coagadex o wysokiej czystości produkowane przez Bio Products Laboratory i zatwierdzone do użytku w Stanach Zjednoczonych przez FDA w październiku 2015 r., oraz w UE w marcu 2016 r., po wcześniejszym zaakceptowaniu przez CHMP i COMP[8][9][10][11].

Kcentra, produkowany przez CSL Behring, jest koncentratem zawierającym czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X oraz białka przeciwzakrzepowe C i S[12].

Zastosowanie w biochemii

Proteaza czynnika Xa może być stosowana w biochemii do odszczepiania znaczników białkowych, które poprawiają ekspresję lub oczyszczanie białka będącego przedmiotem zainteresowania. Jego preferowane miejsce rozszczepienia (po argininie w sekwencji Ile-Glu / Asp-Gly-Arg, IEGR lub IDGR) można łatwo umieścić między sekwencją znacznika i białkiem będącym przedmiotem zainteresowania. Po ekspresji i oczyszczeniu znacznik jest następnie usuwany proteolitycznie przez czynnik Xa.

Czynnik Xa

Czynnik Xa jest aktywowaną formą czynnika krzepnięcia X. Czynnik X to enzym, endopeptydaza serynowa, która odgrywa kluczową rolę na kilku etapach układu krzepnięcia. Czynnik X jest syntetyzowany w wątrobie. Najczęściej stosowane w praktyce klinicznej leki przeciwzakrzepowe – warfaryna i inne liczne leki przeciwzakrzepowe (np. heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe i fondaparynuks) – wpływają hamująco na działanie czynnika Xa w różnym stopniu.

Tradycyjne modele krzepnięcia opracowane w latach 60. XX wieku przewidywały dwie oddzielne kaskady, ścieżkę zewnętrzną (czynnik tkankowy (TF)) i ścieżkę wewnętrzną. Szlaki te zbiegają się do wspólnego punktu, tworzenia kompleksu czynnika Xa / Val, który razem z wapniem związanym na powierzchni fosfolipidów wytwarza z protrombiny (czynnik II) trombinę (czynnik IIa).

Nowy model, oparty na komórkach antykoagulacji, wydaje się pełniej wyjaśniać etapy koagulacji. Model ten składa się z trzech etapów: 1) inicjacji koagulacji na komórkach niosących TF, 2) amplifikacji sygnału prokoagulacyjnego przez trombinę wytworzoną na komórkach niosących TF i 3) propagacji wytwarzania trombiny na powierzchni płytek krwi. Czynnik Xa odgrywa kluczową rolę na wszystkich trzech z tych etapów[13].

W etapie 1 czynnik VII wiąże się z przezbłonowym białkiem TF na powierzchni komórek i jest przekształcany w czynnik VIIa. Wynikiem jest kompleks czynnika VIIa / TF, który katalizuje aktywację czynnika X i czynnika IX. Czynnik Xa utworzony na powierzchni komórki niosącej TF oddziałuje z czynnikiem Val, tworząc kompleks protrombinazy, który wytwarza niewielkie ilości trombiny na powierzchni komórek niosących TF.

W etapie 2, etapie amplifikacji, jeśli wytworzono wystarczającą ilość trombiny, następuje aktywacja płytek krwi i kofaktorów płytkowych.

W etapie 3, generowania trombiny, czynnik XIa aktywuje wolny czynnik IX na powierzchni aktywowanych płytek krwi. Aktywowany czynnik IXa z czynnikiem VIIIa tworzy kompleks „tenazy”. Ten kompleks „tenazy” aktywuje więcej czynnika X, który z kolei tworzy nowe kompleksy protrombinazy z czynnikiem Va. Czynnik Xa jest głównym składnikiem kompleksu protrombinazy, który przekształca duże ilości protrombiny – „wyrzut trombiny”. Każda cząsteczka czynnika Xa może wytworzyć 1000 cząsteczek trombiny. Ten duży wybuch trombiny jest odpowiedzialny za polimeryzację fibryny w celu utworzenia skrzepliny.

Czynnik Xa odgrywa również rolę w innych procesach biologicznych, które nie są bezpośrednio związane z koagulacją, takich jak gojenie się ran, przebudowa tkanek, zapalenie, angiogeneza i miażdżyca tętnic.

Hamowanie syntezy lub aktywności czynnika X jest mechanizmem działania wielu obecnie stosowanych antykoagulantów. Warfaryna, syntetyczna pochodna kumaryny, jest najczęściej stosowanym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym w USA. W niektórych krajach europejskich stosuje się inne pochodne kumaryny (fenprokumon i acenokumarol). Te środki, znane jako antagonisty witaminy K (VKA), hamują zależną od witaminy K karboksylację czynników II (protrombiny), VII, IX, X w hepatocytach. Ta karboksylacja po translacji jest niezbędna dla aktywności fizjologicznej[14].

Heparyna (heparyna niefrakcjonowana) i jej pochodne heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) wiążą się z kofaktorem osocza, antytrombiną (AT), inaktywując kilka czynników krzepnięcia IIa, Xa, XIa i XIIa. Powinowactwo niefrakcjonowanej heparyny i różnych LMWH dla czynnika Xa jest bardzo zróżnicowane. Skuteczność antykoagulantów na bazie heparyny wzrasta wraz ze wzrostem selektywności czynnika Xa. LMWH wykazuje zwiększoną inaktywację czynnika Xa w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, a fondaparynuks, środek oparty na krytycznej sekwencji pentasacharydowej heparyny, wykazuje większą selektywność niż LMWH. Ta inaktywacja czynnika Xa przez heparyny jest określana jako „pośrednia”, ponieważ opiera się na obecności AT, a nie na bezpośredniej interakcji z czynnikiem Xa.

Niedawno opracowano nową serię specyficznych, bezpośrednio działających inhibitorów czynnika Xa. Należą do nich leki rywaroksaban, apiksaban, betryksaban, LY517717, dareksaban (YM150), edoksaban i 813893. Środki te mają kilka teoretycznych zalet w porównaniu z obecną terapią. Mogą być podawane ustnie. Mają szybki początek działania i mogą być bardziej skuteczne przeciwko czynnikowi Xa, ponieważ hamują zarówno wolny czynnik Xa, jak i czynnik Xa w kompleksie protrombinazy[15].

Historia

Amerykańscy i brytyjscy naukowcy opisali niedobór czynnika X niezależnie od siebie, odpowiednio w 1953 i 1956 roku. Tak jak w przypadku niektórych innych czynników krzepnięcia, czynnik ten został początkowo nazwany imieniem tych pacjentów: Rufusa Stuarta (1921) i Audrey Prower (1934).

Interakcje

Wykazano, że czynnik X oddziałuje z inhibitorem szlaku czynnika tkankowego[16].

Przypisy

  1. ↑ GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000126218 – Ensembl, May 2017.
  2. ↑ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031444 – Ensembl, May 2017.
  3. ↑ a b Betty Landesman, PubMed Central, „Reference Reviews”, 19 (3), 2005, s. 37–38, DOI: 10.1108/09504120510587797, ISSN 0950-4125 [dostęp 2020-11-21].
  4. ↑ „Presentation on Direct Factor Xa Inhibitors”. Archived from the originalon 2016-03-03. Retrieved 2010-04-08.
  5. ↑ Ron Winslow, Avery Johnson, „Race Is on for the Next Blood Thinner”. Wall Street Journal. p. A12.Archived from the original on 2016-03-10., 6 stycznia 2008.
  6. ↑ Eric P. Skaar, Jill Pulley, ., PheWAS uncovers a pathological role of coagulation Factor X during Acinetobacter, „Infection and Immunity”, 87 (5), 2019, IAI.00031–19, DOI: 10.1128/IAI.00031-19, ISSN 0019-9567, PMID: 30782860, PMCID: PMC6479028.
  7. ↑ T. Jakab i inni, Poster Session I: Degradation of Factor VIII-Related Protein in Factor VIII Concentrates, [w:] XIIth Congress of The World Federation of Hemophilia, „Thrombosis and Haemostasis”, 38 (1 (5)), Schattauer GmbH, 1977, DOI: 10.1055/s-0039-1682495 [dostęp 2020-11-21].
  8. ↑ FDA approves Factor X therapy for rare bleeding condition, „The Pharmaceutical Journal”, 2015, DOI: 10.1211/pj.2015.20069602, ISSN 2053-6186 [dostęp 2020-11-21].
  9. ↑ „Coagadex”. U.S. Food and Drug Administration. 28 June 2017. Archived from the original on 22 July 2017. Retrieved 2 April 2020.
  10. ↑ „Coagadex”. U.S. Food and Drug Administration. 21 September 2018. Archived from the original on 17 December 2019. Retrieved 2 April 2020.
  11. ↑ „Coagadex EPAR”. European Medicines Agency (EMA). Retrieved 21 April2020.
  12. ↑ „Kcentra- prothrombin, coagulation factor vii human, coagulation factor ix human, coagulation factor x human, protein c, protein s human, and water kit”. DailyMed. 22 October 2018. Retrieved 21 April 2020.
  13. ↑ Maureane Hoffman, Dougald M. Monroe, Coagulation 2006: a modern view of hemostasis, „Hematology/Oncology Clinics of North America”, 21 (1), s. 1–11, DOI: 10.1016/j.hoc.2006.11.004, PMID: 17258114.
  14. ↑ April W. Armstrong, David E. Golan, Section III - 22 Pharmacology of Hemostasis and Thrombosis - Anticoagulants, [w:] David E. Golan, Armen H. Tashjian, Ehrin J. Armstrong, Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, Lippincott Williams & Wilkins, s. 387, ISBN 978-1-4511-1805-6.
  15. ↑ A.G. Turpie, Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases, „Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology”, 27 (6), s. 1238–47, DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.139402, PMID: 17379841, CiteSeerX 10.1.1.536.872..
  16. ↑ Broze GJ i inni, The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that inhibits the factor VII-tissue factor complex also inhibits factor Xa: insight into its possible mechanism of action, „Blood”, 71 (2), s. 335–43, DOI: 10.1182/blood.V71.2.335.335, PMID: 3422166.

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Media użyte na tej stronie

Star of life.svg

The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.

Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Protein F10 PDB 1c5m.png
Autor: Emw, Licencja: CC BY-SA 3.0
Structure of the F10 protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1c5m.