Czynnik indukowany hipoksją 1

Czynnik indukowany hipoksją 1, HIF-1 (od ang. hypoxia-inducible factor 1) – czynnik transkrypcyjny czuły na stężenie tlenu w środowisku komórkowym. Występuje we wszystkich tkankach ludzkiego organizmu.

Struktura

Jak wszystkie czynniki indukowane hipoksją, HIF-1 jest heterodimerem, złożonym z podjednostek α (HIF-1α) i β (ARNT – aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator). HIF-1 należy do podrodziny PER-ARNT-SIM (PAS) z rodziny czynników transkrypcyjnych basic helix-loop-helix (bHLH).

Stabilność czynnika indukowanego hipoksją 1

Podjednostka β jest eksprymowana konstytutywnie, natomiast stabilność i aktywność podjednostki α zależy od różnych posttranslacyjnych modyfikacji, hydroksylacji, acetylacji i fosforylacji.

Regulacja HIF-1α przez poziom tlenu

W warunkach normalnego stężenia tlenu HIF-1α podlega gwałtownemu rozkładowi w procesie mediowanego przez pVHL szlaku ubikwityna-proteasom, natomiast hipoksja blokuje degradację, prowadząc do akumulacji HIF-1α. Asocjacja HIF-1α z pVHL jest wyzwalana przez potranslacyjną hydroksylację proliny (mediowaną przez hydroksylazę prolinową – PHD lub hydroksylazę prolinową HIF – HPH). HIF-1α posiada dwa potencjalne miejsca hydroksylacji, Pro 402 i Pro 564. Hydroksyprolina lokuje się wewnątrz hydrofobowego rdzenia pVHL, będącego częścią kompleksu ligazy ubikwityny.

Stabilizacja HIF-1α w warunkach normalnego stężenia tlenu

W warunkach normalnego stężenia tlenu podjednostka HIF-1alfa jest stabilizowana przez wiele czynników wzrostu i cytokin, na przykład insulinę, insulinopodobny czynnik wzrostu, płytkopochodny czynnik wzrostu, czynnik wzrostu naskórka i interleukinę 1β. Nie jest znany dokładny mechanizm stabilizacji HIF-1α – podejrzewa się, że może być związany z komórkowym szlakiem kinazy^[1].

Regulacja aktywności transkrypcyjnej

C-koniec podjednostki HIF-1α zawiera domenę transaktywującą, której aktywność zależy od stężenia parcjalnego tlenu. W warunkach normalnego stężenia tlenu następuje hydroksylacja Asp 803 przez czynnik hamujący HIF-1 (FIH-1) w obrębie domeny transaktywującej, co zapobiega oddziaływaniu HIF-1 z koaktywatorami. Działania FIH-1 zależy od stężenia tlenu, ponieważ wykorzystuje tlen jako subtrat. Poza aktywnością hydroksylazową FIH-1 wiąże pVHL, które rekrutuje deacetylazę histonową (HDAC), która interferuje z funkcją domeny transaktywacyjnej. Choć możliwa jest regulacja HIF przez inne mechanizmy, hydroksylazy zależne od tlenu wydają się głównie odpowiedzialne za regulację HIF w odpowiedzi na poziom tlenu.

Działanie

HIF-1 reguluje ekspresję ponad 100 genów, generując odpowiedź na hipoksję i niwelując jej negatywne skutki. Są to działania o różnym zasięgu:

• ustrojowe (zwiększona erytropoeza, zwiększenie częstości oddechów, wydolności pracy serca)
• lokalne (stymulacja angiogenezy, waskulogenezy)
• komórkowe (stymulacja glikolizy, promowanie przeżycia komórki w warunkach stresu)

Geny regulowane przez HIF-1 odpowiadają głównie za czynniki odpowiedzialne za angiogenezę nowotworów, czynniki odpowiedzialne za proliferację i przetrwanie komórek, transportery glukozy i enzymy glikolityczne.

Angiogeneza

Komórki raka naczyń krwionośnych i tkanki łącznej w warunkach hipoksji wyzwalają angiogenezę wskutek mechanizmu wykrywania tlenu i następnie indukcji genów proangiogenetycznych. Jednym z głównych jest naczyniowy czynnik wzrostu (VEGF), który rekrutuje komórki nabłonka w hipoksyczne rejony naczyń i stymuluje ich proliferację. Lokalny przepływ krwi w warunkach patofizjologicznych jest również kontrolowany przez modulację oporu naczyń poprzez produkcję NO (indukowalnej syntazy tlenku azotu), CO (oksydazy hemowej 1), endoteliny 1, adrenomeduliny czy aktywacji receptora adrenergicznego α_1B. Wszystkie te mechanizmy angażują geny regulowane przez HIF. HIF promuje więc angiogenezę w sposób bardziej złożony niż prosta indukcja VEGF.

Proliferacja/przetrwanie komórek

Kilka czynników wzrostu, przede wszystkim insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF2) i transformujący czynnik wzrostu α (TGF-α) są genami regulowanymi przez HIF-1. Wiązanie tych czynników do ich receptorów, IGF1R i EGFR aktywuje ścieżki transdukcji sygnału, które prowadzą do ekspresji HIF-1α i proliferacji/przetrwania komórki. Ponadto transkrypcja genów regulowanych przez HIF-1 jest aktywowana przez kinazy białkowe aktywowane przez mitogen p42/p44, a także przez mutacje fosfatazy fosfoinozytolu (PTEN), która reguluje wzrost i proliferację komórek (PTEN ulega mutacji lub delecji w kilku odmianach raka, np. raku prostaty i nabłonka). HIF-1 bierze więc udział w ścieżkach sygnałowych kluczowych dla postępu choroby nowotworowej.

Metabolizm glukozy

W warunkach hipoksycznych, komórki przełączają się na szlak metaboliczny niezależny od tlenu i używają glikolizy jako głównego mechanizmu produkcji ATP. HIF-1 reguluje ekspresję wszystkich enzymów w szlaku glikolitycznym, a także ekspresję transporterów glukozy GLUT1 i GLUT3, które pośredniczą w komórkowym pobieraniu glukozy. Wzrost glikolizy jest normalną odpowiedzią na proliferację, a migrujące komórki również używają tego szlaku jako źródła energii. HIF-1 spełnia więc ważną rolę w regulacji mechanizmu, który odpowiada za wzrost komórek i ich utrzymanie w warunkach stresu.

Terapie związane z HIF-1

Nadekspresja HIF-1 występuje w wielu odmianach nowotworów. Znaczące powiązania między nadekspresją HIF-1 i śmiertelnością pacjentów wykazano w przypadku nowotworu mózgu, piersi, szyjki macicy, gardła środkowego, jajnika i macicy, jednak dla nowotworu głowy, szyi i niedrobnokomórkowego raka płuc zależność ta jest odwrotna. Tym niemniej można stwierdzić, że przynajmniej w niektórych rodzajach raka blokowanie aktywności HIF-1alfa może pomóc w zagłodzeniu guza. Możliwość wynalezienia terapii przeciwnowotworowej związana jest przede wszystkim z blokowaniem oddziaływań między HIF-1alfa a jego transkrypcyjnym koaktywatorem CBP/p300 i małymi cząsteczkami, w tym 17AAG i YC-1.

Bibliografia

• Lee, J. W., Bae, S. H., Jeong, J. W., Kim, S. H., & Kim, K. W. (2004). Hypoxia-inducible factor (HIF-1) α: its protein stability and biological functions. Experimental & molecular medicine, 36(1), 1-12.
• Koh, M. Y., & Powis, G. (2012). Passing the baton: the HIF switch. Trends in Biochemical Sciences.

Przypisy