Enzalutamid

Enzalutamid
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumarycznyC21H16F4N4O2S
Masa molowa464,44 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS915087-33-1
PubChem15951529
DrugBankDB08899
Klasyfikacja medyczna
ATCL02BB04

Enzalutamid (łac. enzalutamidum) – organiczny związek chemiczny, lek przeciwnowotworowy należący do drugiej generacji niesteroidowych antyandrogenów stosowany w leczeniu raka gruczołu krokowego opornego na kastrację.

Mechanizm działania

Model receptora androgenowego

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem zależnym od androgenów, którego komórki nowotworowe wymagają obecności androgenów do wzrostu i przetrwania. Zależność nowotworu od androgenów jest podstawą skuteczności ablacji androgenowej polegającej na stosowaniu agonistów lub antagonistów gonadoliberyny (LHRH) lub alternatywnie chirurgicznej kastracji, która zwykle pozwala uzyskać długotrwałą remisję choroby. Pomimo początkowej odpowiedzi na hormonoterapię w nieunikniony sposób dochodzi do rozwoju raka opornego na kastrację. Rozwój oporności na skrajnie niskie stężenia androgenów pojawia się wskutek amplifikacji genu receptora, zwiększonej wrażliwości receptora androgenowego na jego agonistów, pojawienia się mutacji umożliwiającej reakcję receptora androgenowego na alternatywne agonisty oraz mutacji wpływających na szlaki transdukcji sygnału[1][2].

Receptor androgenowy jest białkiem należącym do nadrodziny receptorów steroidowych będącym jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym aktywowanym ligandem. Jest zbudowany z czterech domen: N-końcowej domeny transaktywacji (NTD), domeny wiążącej DNA (DBD), regionu zawiasowego oraz C-końcowej domeny wiążącej ligand (LBD). Domena wiążąca ligand odpowiada za związanie androgenów i stanowi mechanizm kontrolujący receptor androgenowy. Domena wiążąca DNA składa się z dwóch motywów palca cynkowego, odpowiada za wiązanie receptora z odpowiednimi sekwencjami DNA. Domena transaktywacji jest konstytutywnie aktywna, odpowiada za wiązanie z kompleksem transkrypcyjnym. Region zawiasowy jest niezbędny do transportu receptora do jądra komórkowego[3][4]. W prawidłowych warunkach związanie receptora androgenowego ze swoimi ligandami jak testosteron czy dihidrotestosteron powoduje zmiany konformacyjne białka i jego aktywację. Prowadzi to do powstania homodimeru i przeniesienia receptora androgenowego do jądra, gdzie wiąże się z fragmentami DNA odpowiedzialnymi za odpowiedź na androgeny i stymuluje ekspresję odpowiednich genów. W komórkach nowotworowych szlak sygnałowy receptora androgenowego jest wykorzystywany do promocji wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych raka gruczołu krokowego[4].

Mechanizm działania enzalutamidu jest nieco odmienny niż niesteroidowych antyandrogenów pierwszej generacji (flutamid, nilutamid, bikalutamid)[5]. Wszystkie antyandrogeny wiążą się z domeną wiążącą ligand (LBD)[6][7]. Enzalutamid w przeciwieństwie do antyandrogenów pierwszej generacji oddziałuje w kilku etapach szlaku sygnałowego zależnego od receptora androgenowego[8][9].

Enzalutamid poprzez uniemożliwienie wiązania androgenów z domeną wiążącą ligand jest silnym kompetecyjnym inhibitorem receptora androgenowego[10][9]. Pomimo podobnej budowy do bikalutamidu enzalutamid ośmiokrotnie silniej wiąże się z receptorem androgenowym[10]. W przeciwieństwie do antyandrogenów pierwszej generacji enzalutamid jest czystym antagonistą receptora androgenowego i nie wykazuje częściowego agonizmu[11][12][13][10]. Enzalutamid uniemożliwia translokację receptora androgenowego z cytoplazmy do jądra komórkowego i uniemożliwia wiązanie się receptora z DNA, co blokuje ekspresję zależnych od niego genów[4][10][9][14]. W efekcie dochodzi do zahamowania wzrostu i śmierci komórek nowotworowych raka gruczołu krokowego[15][5].

Wskazania

Enzalutamid jest stosowany w leczeniu raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u chorych bezobjawowych lub z objawami o niewielkim nasileniu po nieskuteczności ablacji androgenowej (deprywacji androgenów), gdy zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane. Drugim zastosowaniem enzalutamidu jest leczenie przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację po progresji w trakcie lub po zakończeniu chemioterapii opartej na docetakselu[15].

Badania kliniczne

Skuteczność enzalutamidu w leczeniu raka gruczołu krokowego opornego na kastrację oceniono w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy AFFIRM. W badaniu 1199 mężczyzn chorych na raka gruczołu krokowego opornego na kastrację otrzymujących wcześniej chemioterapię zawierającą docetaksel losowo przydzielono do grupy otrzymującej enzalutamid albo placebo. Do badania kwalifikowano chorych w dobrym stanie sprawności (ECOG 0–2), poddanych wcześniej efektywnej deprywacji androgenów z osiągnięciem kastracyjnego stężenia testosteronu oraz z udokumentowaną progresją biochemiczną po wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem docetakselu. Przyjmowanie glikokortykosteroidu było dozwolone, ale nie było wymagane. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia całkowitego (OS)[16][8]. Wykazano poprawę mediany przeżycia całkowitego u chorych przyjmujących enzalutamid, która wynosiła 18,4 miesiąca w porównaniu do 13,6 miesiąca[17].

Badanie kliniczne III PREVAIL oceniło skuteczność enzalutamidu u chorych z rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację nie poddawanych wcześniej chemioterapii. Łącznie 1717 chorych bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu nie leczonych wcześniej chemioterapią losowo zostało przydzielonych do ramienia otrzymującego enzalutamid lub placebo. Przyjmowanie glikokortykosteroidu było dozwolone, ale nie było wymagane. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia całkowitego oraz czas wolny od radiologicznej progresji (rPFS). We wstępnych wynikach badania stwierdzono poprawę mediany przeżycia całkowitego oraz przeżycia wolnego od radiologicznej progresji[18].

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na enzalutamid lub substancje pomocnicze[15].

Dawkowanie

Lek przyjmuje się w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej 160 mg (4 kapsułki po 40 mg). W trakcie leczenia enzalutamidem, u chorych nie poddawanych kastracji chirurgicznej, kontynuuje się ablację androgenową[15].

Farmakokinetyka

Lek przyjmuje się doustnie, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 1–2 godzinach od podania. We krwi w 97–98% wiąże się z albuminami oraz inne leki silnie wiążące się z białkami nie wypiera się z połączeń białkowych. Lek w wysokim stopniu podlega metabolizmowi, głównie za pomocą CYP2C8 oraz w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5. Enzalutamid jest wydalany głównie z moczem, w mniejszym stopniu z kałem[15].

Interakcje

CYP2C8 pełni ważną rolę w metabolizmie leku i tworzeniu jego aktywnego metabolitu, w trakcie leczenia enzalutamidem unika się leczenia silnymi induktorami CYP2C8 takimi jak gemfibrozyl. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego przyjmowania induktorów CYP2C8 i CYP3A4, a także inhibitorów CYP3A4[15].

Działania niepożądane

Do działań niepożądanych leku należy[15]:

Uwagi

  1. ↑ ≥1/10 leczonych.
  2. ↑ 1/100–1/10 leczonych.
  3. ↑ 1/1000–1/100 leczonych.

Przypisy

  1. ↑ Rosa Greasley, Mohammad Khabazhaitajer, Derek J. Rosario, A profile of enzalutamide for the treatment of advanced castration resistant prostate cancer, „Cancer Management and Research”, 7, 2015, s. 153–164, DOI: 10.2147/CMAR.S50585, PMID: 26109877, PMCID: PMC4472073.
  2. ↑ M.H. Eileen Tan i inni, Androgen receptor: structure, role in prostate cancer and drug discovery, „Acta Pharmacologica Sinica”, 36 (1), 2015, s. 3–23, DOI: 10.1038/aps.2014.18, PMID: 24909511, PMCID: PMC4571323.
  3. ↑ Daniel J. Crona, Young E. Whang, Androgen Receptor-Dependent and -Independent Mechanisms Involved in Prostate Cancer Therapy Resistance, „Cancers”, 9 (6), 2017, DOI: 10.3390/cancers9060067, PMID: 28604629, PMCID: PMC5483886.
  4. ↑ a b c Jack Schalken, John M. Fitzpatrick, Enzalutamide: targeting the androgen signalling pathway in metastatic castration-resistant prostate cancer, „BJU international”, 117 (2), 2016, s. 215–225, DOI: 10.1111/bju.13123, PMID: 25818596, PMCID: PMC4744713.
  5. ↑ a b F. Ricci, G. Buzzatti, A. Rubagotti, F. Boccardo. Safety of antiandrogen therapy for treating prostate cancer. „Expert Opin Drug Saf”. 13 (11), s. 1483–1499, 2014. DOI: 10.1517/14740338.2014.966686. PMID: 25270521. 
  6. ↑ Nada Lallous i inni, Targeting alternative sites on the androgen receptor to treat castration-resistant prostate cancer, „International Journal of Molecular Sciences”, 14 (6), 2013, s. 12496–12519, DOI: 10.3390/ijms140612496, PMID: 23771019, PMCID: PMC3709796.
  7. ↑ Amy E. Monaghan, Iain J. McEwan, A sting in the tail: the N-terminal domain of the androgen receptor as a drug target, „Asian Journal of Andrology”, 18 (5), 2016, s. 687–694, DOI: 10.4103/1008-682X.181081, PMID: 27212126, PMCID: PMC5000789.
  8. ↑ a b Joelle El-Amm i inni, Metastatic castration-resistant prostate cancer: critical review of enzalutamide, „Clinical Medicine Insights. Oncology”, 7, 2013, s. 235–245, DOI: 10.4137/CMO.S11670, PMID: 24179414, PMCID: PMC3813614.
  9. ↑ a b c Fred Saad, Evidence for the efficacy of enzalutamide in postchemotherapy metastatic castrate-resistant prostate cancer, „Therapeutic Advances in Urology”, 5 (4), 2013, s. 201–210, DOI: 10.1177/1756287213490054, PMID: 23904859, PMCID: PMC3721441.
  10. ↑ a b c d Yusuke Ito, Marianne D. Sadar, Enzalutamide and blocking androgen receptor in advanced prostate cancer: lessons learnt from the history of drug development of antiandrogens, „Research and Reports in Urology”, 10, 2018, s. 23–32, DOI: 10.2147/RRU.S157116, PMID: 29497605, PMCID: PMC5818862.
  11. ↑ Chris Tran i inni, Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer, „Science”, 324 (5928), 2009, s. 787–790, DOI: 10.1126/science.1168175, PMID: 19359544, PMCID: PMC2981508.c?
  12. ↑ J. Guerrero, I.E. Alfaro, F. Gómez, A.A. Protter i inni. Enzalutamide, an androgen receptor signaling inhibitor, induces tumor regression in a mouse model of castration-resistant prostate cancer. „Prostate”. 73 (12), s. 1291–1305, 2013. DOI: 10.1002/pros.22674. PMID: 23765603. 
  13. ↑ R. Leibowitz-Amit, A.M. Joshua, Targeting the androgen receptor in the management of castration-resistant prostate cancer: rationale, progress, and future directions, „Current Oncology”, 19 (Suppl 3), 2012, S22–31, DOI: 10.3747/co.19.1281, PMID: 23355790, PMCID: PMC3553559.
  14. ↑ Alexandra Vander Ark, Jingchen Cao, Xiaohong Li, Mechanisms and Approaches for Overcoming Enzalutamide Resistance in Prostate Cancer, „Frontiers in Oncology”, 8, 2018, s. 180, DOI: 10.3389/fonc.2018.00180, PMID: 29911070, PMCID: PMC5992404.
  15. ↑ a b c d e f g Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Charakterystyka produktu leczniczego [dostęp 2018-08-05] [zarchiwizowane z adresu 2018-08-05].
  16. ↑ Piotr J. Wysocki. Enzalutamid – nowy lek w leczeniu raka gruczołu krokowego opornego na kastrację. „Onkologia w Praktyce Klinicznej”, 2013. 
  17. ↑ Howard I. Scher i inni, Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy, „The New England Journal of Medicine”, 367 (13), 2012, s. 1187–1197, DOI: 10.1056/NEJMoa1207506, PMID: 22894553.c?
  18. ↑ C.P. Evans, C.S. Higano, T. Keane, G. Andriole i inni. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. „Eur Urol”. 70 (4), s. 675–683, 2016. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.03.017. PMID: 27006332. 

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Substancja lecznicza w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC)
L02: Leki stosowane w terapii hormonalnej
L02A – Hormony i ich pochodne
L 02AA – Estrogeny
L02AB – Progestageny
  • megestrol
  • medroksyprogesteron
  • gestonoron
L02AE – Analogi hormonu
uwalniającego gonadotropinę
L02B – Antagonisty hormonów
i ich pochodne
L02BA – Antyestrogeny
L02BB – Antyandrogeny
L02BG – Inhibitory enzymów
L02BX – Inne

Media użyte na tej stronie

Star of life.svg

The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.

Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Enzalutamide-01.svg
Skeletal formula of androgen antagonist enzalutamide (brand name Xtandi, previously known as MDV3100).