Febuksostat

Febuksostat

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) kwas 2-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-4-metylo-1,3-tiazolo-5-karboksylowy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C16H16N2O3S
Masa molowa	316,38 g/mol
Wygląd	biały, krystaliczny proszek
Identyfikacja
Numer CAS	144060-53-7
PubChem	134018
SMILES CC1=C(SC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)OCC(C)C)C#N)C(=O)O
InChI InChI=1S/C16H16N2O3S/c1-9(2)8-21-13-5-4-11(6-12(13)7-17)15-18-10(3)14(22-15)16(19)20/h4-6,9H,8H2,1-3H3,(H,19,20) InChIKey BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność aceton, etanol[1] Temperatura topnienia 201–202 °C (po krystalizacji z acetonu)[1] Temperatura rozkładu 238–239 °C (po krystalizacji z etanolu)[1]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	M04AA03
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Procent wchłaniania 84% Okres półtrwania 5–8 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 99,2% Metabolizm wątrobowy Wydalanie 49% z moczem, 45% z kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 29–75 l

Febuksostat (łac. febuxostatum) – organiczny związek chemiczny, niepurynowy inhibitor oksydazy ksantynowej^[2], stosowany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii i dny moczanowej^[3].

Febuksostat uzyskał pozytywną opinię wydaną przez European Medicines Agency 21 kwietnia 2008^[4], a przez FDA 16 lutego 2009^[5].

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem przemian metabolicznych puryn, katalizowanych przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest bardzo silnym, selektywnym inhibitorem zarówno postaci utlenionych, jak i zredukowanych enzymu XO^[6]. Powoduje to spadek stężenia kwasu moczowego we krwi. Wykazano, że febuksostat w stężeniach terapeutycznych nie jest inhibitorem innych enzymów uczestniczących w przemianach puryn lub pirymidyny: deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny i fosforylazy nukleozydów purynowych.
Febuksostat zmniejsza stężenie kwasu moczowego dość szybko, bo po 2 tygodniach terapii. Utrzymuje się ono przez cały okres leczenia. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza również częstość i nasilenie napadów dny moczanowej.

Oksydaza ksantynowa zablokowana febuksostatem^[7].

Farmakokinetyka

Z przewodu pokarmowego febuksostat wchłania się w około 84% w ciągu maksymalnie 1,5 godziny od momentu podania^[8]. Pokarm bogatotłuszczowy zmniejsza wchłanianie febuksostatu, co jednak nie jest istotne klinicznie^[9]. Lek wiąże się z białkami osocza w ponad 99%.
Metabolizm leku przebiega głównie na drodze koniugacji, którą katalizuje układ UDP-glukuronozylotransferazy, oraz oksydacji za pośrednictwem cytochromu P450 (przede wszystkim CYP1A1, CYP1A2). Niektóre metabolity są czynne farmakologicznie.
Lek wydalany jest z moczem i z kałem, głównie w postaci niezmienionej.

Wskazania

Febuksostat stosowany jest w leczeniu pacjentów cierpiących na przewlekłą hiperurykemię, u których nastąpiło odkładanie się złogów moczanowych^[10].

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na substancję czynną lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
• dzieci i młodzież do 18. roku życia oraz pacjenci po przeszczepie (ze względu na brak badań),
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca lub z zastoinową niewydolnością krążenia,
• ciąża i karmienie piersią.

Ostrzeżenia specjalne

1. Leczenia febuksostatem nie należy zaczynać w trakcie napadu dny moczanowej.
2. W początkowej fazie leczenia wystąpić może zaostrzenie dny moczanowej wywołane wahaniami stężenia kwasu moczowego w surowicy (obniżenie stężenia wywołane lekiem, zwiększenie stężenia spowodowane przez uwalnianie kwasu moczowego ze złogów moczanowych). Zaleca się więc podawanie pacjentom, przez pierwszych 6 miesięcy leczenia febuksostatem, środków łagodzących napady dny (NLPZ, kolchicyna).
3. U chorych cierpiących na choroby przebiegające z przyspieszoną syntezą kwasu moczowego (pewne rodzaje nowotworów, zespół Lescha-Nyhana) dojść może do powstawania złogów ksantynowych.
4. Należy zachować ostrożność w przypadku chorych z ciężkimi zaburzeniami wątroby lub tarczycy.

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania merkaptopuryny, azatiopryny oraz teofiliny razem z febuksostatem ze względu na możliwość wzrostu stężenia tych substancji we krwi.
Leki blokujące glukoronizację mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. Nie zaobserwowano jednak klinicznych oznak tej interakcji.
Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez i glin spowalniają wchłanianie febuksostatu o około 1 godzinę^[9].

Skuteczność

W jednym z badań porównano febuksostat do allopurinolu pod względem skuteczności terapii i okazało się, że leczenie febuksostatem bardziej obniżało poziom kwasu moczowego, a także częstość ataków dny oraz pojawiania się guzków dnawych^[11].

Działania niepożądane

Występują rzadko i mają raczej łagodny charakter. Do najczęściej występujących objawów ubocznych stosowania febuksostatu należą:

• zaburzenia czynności wątroby,
• biegunka,
• bóle głowy,
• nudności,
• wysypka.

Rzadziej występują:

• zmniejszenie ilości płytek krwi,
• zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika, LDH i trójglicerydów we krwi,
• zmniejszenie stężenia hemoglobiny,
• kołatanie serca,
• zawroty głowy,
• parestezje,
• senność lub bezsenność
• bóle brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, inne zaburzenia dyspeptyczne,
• kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz,
• bóle mięśniowo-kostne,
• zwiększenie masy ciała, wzrost apetytu,
• uczucie zmęczenia,
• zmniejszenie libido,
• nerwowość.

Preparaty

• Adenuric – Beaufour Ipsen Pharma – tabletki powlekane 80 i 120 mg.

Przypisy

Bibliografia

• Charakterystyka Produktu Leczniczego Adenuric. [dostęp 2009-04-19]. (pol.).
• Informacje o leku w serwisie RxList. [dostęp 2009-04-19]. (ang.).