Fumaran dimetylu
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny | C6H8O4 | ||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Inne wzory | CH | ||||||||||||||||||||
| Masa molowa | 144,13 g/mol | ||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Fumaran dimetylu (łac. dimethylis fumaras) – organiczny związek chemiczny, ester metylowy kwasu fumarowego. Jest stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego.
Mechanizm działania
Mechanizm działania leku nie został w pełni poznany. Lek wywołuje kilka odmiennych efektów biologicznych. W badaniach in vitro fumaran dimetylu wykazuje działanie immunomodulujące. Posiada zdolność do stymulowania odpowiedzi Th2-zależnej[1]. Fumaran dimetylu hamuje różnicowanie się komórek dendrytycznych pochodzenia mieloidalnego (DC1)[2]. Lek wpływa również na inne komórki, w tym na mikroglej, astrocyty, makrofagi i neurony[3][4].
Fumaran dimetylu aktywuje ścieżkę transkrypcyjną czynnika jądrowego Nrf2 i nasila ekspresję genów zwiększających ochronę antyoksydacyjną[5][6].
Wskazania
Fumaran dimetylu jest wskazany u dorosłych chorych na stwardnienie rozsiane z postacią rzutowo-remisyjną[7].
Skuteczność
Skuteczność leku została oceniona w kilku randomizowanych badaniach.
W badaniu Kappos i współpracowników oceniających skuteczność leku w porównaniu do placebo, spowodował on obniżenie liczby nowych zmian w mózgu ocenianych za pomocą MRI o 69%[8].
W trwającym 2 lata badaniu Gold i współpracowników (badanie DEFINE) lek obniżył odsetek nawrotów choroby z 46% (przy stosowaniu placebo) do 27% przy stosowaniu 240 mg dziennie fumaranu dimetylu[9].
W badaniu Fox i współpracowników (badanie CONFIRM) porównano skuteczność leku w dawce 240 mg dziennie stosowanego 2 razy dziennie, 3 razy dziennie oraz skuteczność placebo. Fumaran dimetylu w mniejszej dawce powodował zmniejszenie częstości nawrotów o 44%, a w większej dawce o 51%. Po 2 latach lek redukował liczbę nowych zmian lub powiększających się zmian w mózgu ocenianych w MRI o 71% w niższej dawce i 73% w wyższej dawce[10].
Przeciwwskazania
Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą[7].
Właściwości farmakologiczne
Lek jest podawany doustnie w kapsułkach dojelitowych. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku, jednak zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem. Po wchłonięciu lek jest wiązany z białkami osocza w 27–40%. W znacznym stopniu ulega metabolizmowi i tylko w 0,1% jest wydalany w formie niezmienionej z moczem. Wstępnie jest metabolizowany za pomocą esteraz, a dalszy metabolizm odbywa się w cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału cytochromu P450. Lek jest wydalany głównie przez drogi oddechowe pod postacią dwutlenku węgla i za pomocą tej drogi jest usuwane 60% leku. Wtórne drogi eliminacji obejmują wydalanie z kałem i moczem. Okres półtrwania leku wynosi 1h[7].
Interakcje
Nie oceniono działania leku w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu. Połączenie z GKS nie powoduje istotnego wzrostu ryzyka zakażenia. Nie wiadomo czy fumaran dimetylu nie zmniejsza skuteczności niektórych szczepionek. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek u chorych leczonych tym lekiem, chyba że ryzyko związane z nieszczepieniem jest wyższe od ryzyka ewentualnych powikłań.
Lek nie ulega interakcjom lekowym w związku z metabolizmem w cytochromie P450, ponieważ nie ulega metabolizmowi przez ten enzym.
Kwas acetylosalicylowy zmniejsza ryzyko wywołania oraz nasilenie zaczerwienienia skóry po podaniu fumaranu dietylu, ale nie zaleca się jego przewlekłego stosowania w leczeniu zaczerwienienia.
Równoczesne stosowaniue leków nefrotoksycznych może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek.
Spożywanie dużych ilości rozcieńczonego alkoholu może zwiększać częstość powikłań żołądkowo-jelitowych[7].
Specjalne środki ostrożności
Kontrola morfologii krwi
Fumaran dimetylu może obniżać liczbę limfocytów, dlatego przed rozpoczęciem leczenia jest zalecane wykonanie morfologii krwi, a następnie co 6–12 miesięcy dokonywanie jej kontroli[7].
Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u chorych z ciężkim zakażeniem[7].
Kontrola funkcji wątroby i nerek
Zaleca się wykonanie oznaczenia kreatyniny, azotu mocznikowego, badanie ogólne moczu, ALT, AST przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach od początku leczenia i następnie przeprowadzanie kontroli co 6–12 miesięcy[7].
Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby oraz ciężką czynną chorobą układu pokarmowego[7].
Ciąża, karmienie i płodność
Nie ma danych dotyczących stosowania fumaranu dimetylu w ciąży i lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Może być stosowany wyłącznie gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo czy fumaran dimetylu lub jego metabolity są wydzielane z mlekiem matki. Prawdopodobnie fumaran dimetylu zwiększa ryzyko obniżenia płodności[7].
Działania niepożądane
Do działań niepożądanych leku należy[7]:
- bardzo często[a]: nagłe zaczerwienienie skóry, biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu, obecność ciał ketonowych w moczu
- często[b]: zapalenie żołądka i jelit, wymioty, niestrawność, limfopenia, leukopenia, uczucie pieczenia, uderzenia gorąca, świąd, wysypka, rumień, białkomocz, obecność albuminy w moczu, wzrost stężenia aminotransferazy asparaginowej i aminotransferazy alaninowej
- niezbyt często[c]: nadwrażliwość
- rzadko[d]: nie podano w charakterystyce produktu leczniczego
Dawkowanie
Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy dziennie, następnie po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do 240 mg dwa razy dziennie. Niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki[7].
Uwagi
Przypisy
- ↑ R. de Jong, A.C. Bezemer, T.P. Zomerdijk, T. van de Pouw-Kraan i inni. Selective stimulation of T helper 2 cytokine responses by the anti-psoriasis agent monomethylfumarate. „Eur J Immunol”. 26 (9), s. 2067–2074, Sep 1996. DOI: 10.1002/eji.1830260916. PMID: 8814248.
- ↑ N.H. Litjens, M. Rademaker, B. Ravensbergen, H.B. Thio i inni. Effects of monomethylfumarate on dendritic cell differentiation. „Br J Dermatol”. 154 (2), s. 211–217, Feb 2006. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2005.07002.x. PMID: 16433787.
- ↑ D. Moharregh-Khiabani, R.A. Linker, R. Gold, M. Stangel. Fumaric Acid and its esters: an emerging treatment for multiple sclerosis. „Curr Neuropharmacol”. 7 (1), s. 60–64, Mar 2009. DOI: 10.2174/157015909787602788. PMID: 19721818.
- ↑ R.A. Linker, D.H. Lee, S. Ryan, A.M. van Dam i inni. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway. „Brain”. 134 (Pt 3), s. 678–692, Mar 2011. DOI: 10.1093/brain/awq386. PMID: 21354971.
- ↑ H. Chen, J.C. Assmann, A. Krenz, M. Rahman i inni. Hydroxycarboxylic acid receptor 2 mediates dimethyl fumarate’s protective effect in EAE. „J Clin Invest”. 124 (5), s. 2188–2192, May 2014. DOI: 10.1172/JCI72151. PMID: 24691444.
- ↑ R. Bomprezzi. Dimethyl fumarate in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: an overview. „Ther Adv Neurol Disord”. 8 (1), s. 20–30, Jan 2015. DOI: 10.1177/1756285614564152. PMID: 25584071.
- ↑ a b c d e f g h i j k Charakterystyka produktu leczniczego [dostęp 2015-03-28].
- ↑ L. Kappos, R. Gold, D.H. Miller, D.G. MacManus i inni. Effect of BG-12 on contrast-enhanced lesions in patients with relapsing--remitting multiple sclerosis: subgroup analyses from the phase 2b study. „Mult Scler”. 18 (3), s. 314–321, Mar 2012. DOI: 10.1177/1352458511421054. PMID: 21878455.
- ↑ R. Gold, L. Kappos, D.L. Arnold, A. Bar-Or i inni. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. „N Engl J Med”. 367 (12), s. 1098–1107, Sep 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1114287. PMID: 22992073.
- ↑ R.J. Fox, D.H. Miller, J.T. Phillips, M. Hutchinson i inni. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. „N Engl J Med”. 367 (12), s. 1087–1097, Sep 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1206328. PMID: 22992072.
Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.
Media użyte na tej stronie
Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) pictogram for hazardous substances
Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) pictogram for environmentally hazardous substances
The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.
Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Dimethyl_fumarate_Structural_Formulae