Gramicydyna S

Gramicydyna S
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C60H92N12O10

Masa molowa

1140,71 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

113-73-5

PubChem

73357

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)

Gramicydyna S – organiczny związek chemiczny pochodzenia naturalnego, cykliczny oligopeptyd z grupy depsypeptydów. Gramicydyna S jest antybiotykiem jonoforowym produkowanym przez Gram-dodatnią bakterię Bacillus brevis[2][3][4][5].

Historia

Odkrycie gramicydyny S było dziełem przypadku niczym odkrycie penicyliny przez Alexandra Fleminga[6]. W 1942 roku rosyjski biolog Gieorgij Gause wraz z żoną Marią G. Brazhnikovą badając szczepy Bacillus brevis zauważyli, że po zmieszaniu ich ze szczepami gronkowców złocistych (Staphylococcus aureus) następuje zahamowanie wzrostu tych drugich. Powodem inhibicji wzrostu gronkowców była obecność substancji będących metabolitami B. brevis. Gause i Brazhnikova wyizolowali tę substancję i nadali jej nazwę gramicydyna S (ang. Gramicidin Soviet lub Gramicidin S)[7][8].

Struktura cząsteczki

Struktura Gramicydyny S
Pro – prolina, Val – walina,
Orn – ornityna, Leu – leucyna,
Phe – fenyloalanina

Struktura tego antybiotyku została szybko określona. Gramicydyna S jest cyklicznym oligopeptydem złożonym z dwóch powtarzających się fragmentów połączonych jak „głowa do ogona”. Każdy fragment zbudowany jest z pięciu aminokwasów: L-proliny, L-waliny, L-ornityny, L-leucyny oraz rzadko spotykanego w przyrodzie izomeru D-fenyloalaniny[9][10]. Wzór gramicydyny S można zapisać jako cyklo(-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-)2. Pierwszorzędowa struktura tego cyklopeptydu nie daje jednak pełnej informacji i budowie cząsteczki. Istotnym problemem do rozwikłania stało się poznanie struktury trzecio- i czwartorzędowej, określenie obecnych w cząsteczce wiązań wodorowych oraz najstabilniejszej konformacji. Najbardziej prawdopodobną konformację gramicydyny S podali w 1957 roku Hodgkin i Oughton. Zaproponowali oni, że struktura tego związku składa się z dwóch łańcuchów typu harmonijki β połączonych resztami proliny i stabilizowanych przez cztery wewnątrzcząsteczkowe wiązania wodorowe[11]. Późniejsze badania krystalograficzne kompleksów potwierdziły słuszność założeń Hodgkin i Oughtona[12]. Gramicydyna S ma charakter zasadowy, głównie wskutek obecności wolnych grup aminowych ornityny, dlatego w lecznictwie stosowane są przeważnie w postaci chemicznie trwalszych chlorowodorków[13].

Kompleksy

Pierwszym związkiem kompleksowym, którego strukturę określono krystalograficznie w 1978 roku, był kompleks z mocznikiem[12]. Gramicydyna S tworzy ponadto kompleksy z kationami niemal wszystkich litowców od litu do cezu (dla fransu nie prowadzono badań). Kation metalu jest koordynowany przez atomy tlenu grup karbonylowych cząsteczki cyklopeptydu. Badania spektroskopowe w zakresie dalekiej podczerwieni (FAR FT-IR) wykazały, że kationy metali alkalicznych mogą swobodnie fluktuować pomiędzy sześcioma atomami tlenu grup C=O. Świadczą o tym pojawiające się szerokie kontinua absorpcji w widmach IR poniżej 400 cm−1. Te szerokie pasma są tym dłuższe, im mniejszy jest rozmiar promienia jonowego kompleksowanego kationu, co oznacza, że małe kationy ulegają swobodniejszej fluktuacji wewnątrz hydrofilowej wnęki tego jonoforu niż kationy o większym promieniu jonowym[14].

Mechanizm działania

Mechanizm działania gramicydyny S nie został do końca wyjaśniony, jednak przyjmuje się, że powoduje ona rozładowanie gradientu pomiędzy stężeniem jonów na zewnątrz i wewnątrz komórki powodując śmierć komórek bakterii zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych, a nawet niektórych grzybów chorobotwórczych[15][16][17].

Zastosowanie

Struktura krystaliczna modyfikowanej gramicydyny S

Gramicydyna S znalazła zastosowanie tuż po jej odkryciu przez Gause’a i Brazhnikovą w 1942 w leczeniu zakażeń w sowieckich szpitalach wojskowych, a później, po odkryciu silnych działań niepożądanych, stosowana wyłącznie zewnętrznie w postaci maści i roztworów do odkażania ran żołnierzy na frontach w czasie II Wojny Światowej[18][13]. Dzięki silnym właściwościom antybiotycznym gramicydyna S stała się przedmiotem zainteresowania wielu naukowców. Do tej pory otrzymano wiele analogów tego cyklopeptydu o jeszcze wyższej aktywności przeciwbakteryjnej[19][20]. Z przeprowadzonych badań wynika, że zwiększenie hydrofobowości cząsteczki modyfikowanej gramicydyny S wpływa korzystnie na aktywność przeciwbakteryjną zarówno względem bakterii G(+), jak i G(−)[21].

Zobacz też

Przypisy

  1. ↑ a b Gramicydyna S na chemnet.com. [dostęp 2011-09-22].
  2. ↑ Gijsbert M. Grotenbreg: SYNTHESIS, STRUCTURAL AND BIOLOGICAL EVALUATION OF GRAMICIDIN S ANALOGUES. Alkmaar: Institute of Chemistry, Faculty of Mathematics & Natural Sciences, Leiden University, 1975. [dostęp 2011-09-22].
  3. ↑ H. Kleinkauf, H. Von Dohren. Biosynthesis of Peptide Antibiotics. „Annu. Rev. Microbiol.”. 41, s. 259–289, 1987. DOI: 10.1146/annurev.mi.41.100187.001355. (ang.). 
  4. ↑ Edward Katz: BIOSYNTHESIS OF POLYPEPTIDE ANTIBIOTICS. Waszyngton: 2007, s. 551–570. [dostęp 2011-09-22].
  5. ↑ W. Danders i inni. Antibacterial action of gramicidin S and tyrocidines in relation to active transport, in vitro transcription, and spore outgrowth. „Antimicrob. Agents Chemother.”. 22, s. 785–790, 1982. (ang.). 
  6. ↑ Alexander Fleming: Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1942–1962. Penicillin, Nobel lecture 1945. World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 1999, s. 83–93. ISBN 981-02-3411-2.
  7. ↑ G.F. Gause, M.G. Brazhnikova. Gramicidin S and its use in the treatment of infected wounds. „Nature”. 154, s. 703, 1944. DOI: 10.1038/154703a0. (ang.). 
  8. ↑ G.F. Gause, M.G. Brazhnikova. Gramicidin S origin and mode of action. „The Lancet”. 244, s. 715–716, 1944. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)88377-4. (ang.). 
  9. ↑ F. Sanger. The free amino group of gramicidin S. „Biochem. J.”. 40, s. 261–262, 1946. (ang.). 
  10. ↑ R. Consden, A.H. Gordon, A.J.P. Martin, R.L.M. Synge. Gramicidin S: the sequence of the amino-acid residues. „Biochem. J.”. 41, s. 596–602, 1947. (ang.). 
  11. ↑ D. Crowfoot Hodgkin, B. M. Oughton. Appendix 2—Possible molecular models for gramicidin S and their relationship to present ideas of protein structure. „Biochem. J.”. 65, s. 752–756, 1957. (ang.). 
  12. ↑ a b S.E. Hull i inni. The crystal structure of a hydrated gramicidin S–urea complex. „Nature”. 275, s. 206–207, 1978. DOI: 10.1038/275206a0. (ang.). 
  13. ↑ a b A. Zejc, M. Gorczyca: Chemia leków. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 799. ISBN 83-200-2971-6.
  14. ↑ R. Pankiewicz, A. Gurzkowska, B. Brzezinski, G. Zundel, F. Bartl. FT-IR Study of the nature of proton and cation motions in gramicidin S. „J. Mol. Struct.”. 646, s. 67–74, 2003. DOI: 10.1016/S0022-2860(02)00588-4. (ang.). 
  15. ↑ N. Izumiya, T. Kato, H. Aoyaga, M. Waki, M. Kondo: Synthetic Aspects of Biologically Active Cyclic Peptides: Gramicidin S and Tyrocidines. New York: Wiley, 1979. ISBN 0-470-26863-8.
  16. ↑ E.J. Prenner i inni. Structure-Activity Relationships of Diastereomeric Lysine Ring Size Analogs of the Antimicrobial Peptide Gramicidin S: Mechanism of action and discrimination between bacterial and animal cell membranes. „J. Biol. Chem.”. 280, s. 2002–2011, 2005. DOI: 10.1074/jbc.M406509200. (ang.). 
  17. ↑ M. Waki, N. Izumiya: Biochemistry of Peptide Antibiotics: Recent Advances in the Biotechnology of Lactams and Microbial Bioactive Peptides. Berlin: Walter de Gruyter and Co., 1990, s. 205–244. ISBN 0-89925-551-5.
  18. ↑ Y.M. Gall, M. Konashev. The discovery of Gramicidin S: the Intellectual Transformation of G.F. Gause from Biologist to Researcher of Antibiotics and on its Meaning for the Fate of Russian Genetics. „Hist. Phil. Life Sci.”. 23, s. 137–150, 2001. 
  19. ↑ M. Tamaki i inni. A Novel, Antimicrobially Active Analog of Gramicidin S without Amphiphilic Conformation. „J. Antibiot.”. 59, s. 370–372, 2006. DOI: 10.1038/ja.2006.54. (ang.). 
  20. ↑ G. Nagamurthi, S. Rambhav. Gramicidin-S: Structure–activity relationship. „J. Biosci.”. 7, s. 323–329, 1985. (ang.). 
  21. ↑ A.D. Knijnenburg, M. Overhand i inni. Synthesis and evaluation of strand and turn modified ring-extended gramicidinnext termprevious termSnext term derivatives. „Bioorg. Med. Chem.”. 19, s. 3402–3409, 2011. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.04.031. (ang.). 

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Jonofory naturalne
Karboksylowe
Neutralne

Media użyte na tej stronie

Star of life.svg

The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.

Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Gramicidin S.svg
Structure of Gramicidin S
Crystal structure of modified Gramicidin S horizontally.png
Autor: en:Jeremiah, Licencja: CC0
Struktura krystaliczna modyfikowanej Gramicydyny S - poziomo
Gramicidin S structure.png
Autor: Danielchemik, Licencja: CC BY-SA 3.0
Struktura Gramicydyny S