Homocystynuria

Zaburzenia przemian aminokwasów zawierających siarkę
ilustracja
ICD-10

E72.1

Homocystinuria 1.gif
Homocystinuria 2.gif
Zwichnięte soczewki u pacjentów z homocystynurią

Homocystynuria (ang. homocystinuria) – heterogenna etiologicznie, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, polegająca na nieprawidłowym metabolizmie aminokwasu metioniny. Homocystynuria charakteryzuje się podwyższonym poziomem homocysteiny w surowicy i w moczu. Najczęstszą postacią schorzenia jest homocystynuria spowodowana niedoborem i niską aktywnością enzymu syntazy β-cystationionowej (ang. cystathionine beta synthase deficiency), który katalizuje reakcję przekształcenia homocysteiny do cysteiny poprzez cystationinę. Reakcja katalizowana przez syntazę β-cystationionową wymaga udziału pirydoksyny (witaminy B6)[1], dlatego w części przypadków homocystynurii obserwuje się poprawę po uzupełnieniu niedoboru pirydoksyny. Znanych jest dodatkowo przynajmniej siedem innych, znacznie rzadszych chorób genetycznych powodujących podobny blok metaboliczny; aby odróżnić niedobór CBS od tych rzadszych przyczyn używa się terminu klasycznej homocystynurii albo homocystynurii z powodu niedoboru syntazy β-cystationionowej. Dziedziczenie choroby jest autosomalne recesywne, obydwa allele genu CBS muszą być zmutowane, aby homocystynuria ujawniła się klinicznie. Heterozygotyczni nosiciele mutacji w jednym allelu genu CBS nie chorują. Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z homocystynurią wynosi 25%.

Odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia i jego dożywotnie kontynuowanie pozwala na prawidłowy rozwój umysłowy chorych i uniknięcie obniżających jakość życia powikłań.

Historia

Pierwszy przypadek homocystynurii został opisany w 1962 przez Carsona i Neilla w Belfaście, w Irlandii Północnej[2]. Pacjent w wieku 7 lat został zdiagnozowany jako nietypowy przypadek zespołu Marfana z zajęciem nerek[3]. W wieku 6 lat rozwinęło się u niego ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, a rok później nadciśnienie. Inne objawy tego pacjenta obejmowały: opóźnienie umysłowe, jasne włosy, bladość skóry, „flushing” (napadowe zaczerwienienie policzków), arachnodaktylię, dolichostenomelię, stopę wydrążoną, wysoko wysklepione podniebienie i obustronne podwichnięcie soczewek. Gdy pacjent miał 10 lat, badanie moczu wykazało duże ilości homocysteiny. Lewe oko chłopca musiało zostać enukleowane z powodu zakażenia gronkowcowego po epizodzie ostrej jaskry. Soczewka prawego oka przemieściła się do przedniej komory i również musiała zostać usunięta[4].

W tym samym czasie, niezależnie od lekarzy z Belfastu, chorobę opisali Gerritsen, Vaughn i Waisman w Madison, Wisconsin[5]. W 1964 wykazano, że przyczyną homocystynurii jest deficyt syntazy β-cystationionowej[6]. W 1968 Ratnoff wyjaśnił prozakrzepowe działanie L-homocysteiny[7].

Etiologia i patofizjologia

Metabolizm homocysteiny

Reakcja metaboliczna przemiany homocysteiny do cystationiny katalizowana przez syntazę β-cystationinową CBS przy udziale pirydoksyny.

Patofizjologia

Główną przyczyną zwiększonego wydalania z moczem L-homocysteiny i L-homocystyny powstającej z L-homocysteiny jest niedobór i zmniejszona aktywność enzymu syntazy β-cystationinowej (EC 4.2.1.22). Białko enzymu jest homotetramerem zawierającym jedną grupę hemową i po jednej cząsteczce 5’-fosforanu pirydoksalu na każdą podjednostkę[8][9]. Gen koduje jedną podjednostkę enzymu o masie cząsteczkowej 63 kDa.

Blok metaboliczny powoduje gromadzenie się w osoczu L-homocysteiny i niedobór endogennej L-cysteiny. Homocysteina (Hcy albo HcyH) jest tiolem i reaguje z innymi tiolami tworząc dwusiarczki, które są oznaczane w standardowych testach wykrywających homocysteinę. Należą do nich m.in. homocystyna (Hcy-Hcy) i mieszany dwusiarczek homocysteina-cysteina (Hcy-Cys). Oznacza się też całkowitą homocysteinę (tHcy), odzwierciedlającą także reszty homocysteinowe przyłączone do białek[10].

Obniżona aktywność enzymu dotyczy wszystkich tkanek: wątroby, fibroblastów skóry, limfocytów. Gromadząca się homocysteina powoduje uszkodzenie włókien kolagenowych i elastynowych, przypuszczalnie homocysteina przyłącza się do reszt lizynylowych białek powodując tworzenie mostków tiazynowych[11].

L/D-Homocysteina jest inhibitorem tyrozynazy[12], odpowiadającej za produkcję barwnika włosów i skóry. Zwiększone ilości metabolitów metioniny wywierają toksyczne działanie na układ nerwowy; badanie neurohistopatologiczne u zmarłych pacjentów wykazało ogniska martwicy i gliozy.

Genetyka

Białko enzymu kodowane jest przez gen CBS w locus 21q22.3. Gen CBS zawiera 23 eksony; jego długość wynosi 25-30 kpz, w zależności od komórki powstają tkankowo specyficzne izoformy mRNA różniące się długością od 2,5 do 3,5 kpz[13]. Do tej pory opisano przynajmniej 130 mutacji CBS[14].

Większość mutacji w genie CBS to mutacje missens, w większości zachodzące de novo. Znane są cztery mutacje nonsens, a większość pozostałych to delecje, insercje i mutacje miejsca splicingowego. Około połowa wszystkich mutacji punktowych o charakterze substytucji powstaje wskutek deaminacji metylocytozyny w parach nukleotydów wysp CpG[8]. Zidentyfikowano do tej pory 71 mutacji missens u pacjentów z deficytem syntazy β-cystationinowej. Wszystkie powodują znaczące obniżenie aktywności enzymu[8]. Blisko 1/4 z nich znajduje się w ewolucyjnie konserwatywnym fragmencie białka kodowanym przez ekson 3. Dwie najczęstsze mutacje, p.I278T i p.G307S, dotyczą eksonu 8. Mutacja p.I278T jest „panetniczna”; odpowiada za około 25% wszystkich alleli genu u pacjentów z homocystynurią, u 29% chorych w Wielkiej Brytanii i 18% w USA[15]. W niektórych obszarach jest jeszcze częstsza, np. w Holandii jej częstość jest bliska 50%[16].

Badania przesiewowe noworodków w Danii wykazały, że 1,4% populacji jest heterozygotycznych względem allelu p.I278T, co sugerowałoby faktyczną częstość homozygot w tamtejszej populacji na około 1:20 000, a nie przyjęte 1:335 000[17].

Mutacja G307S jest najczęstszą przyczyną homocystynurii w Irlandii (około 71% zmutowanych alleli)[18]. Była też często stwierdzana u amerykańskich pacjentów o „celtyckim” pochodzeniu, czyli mających irlandzkich, szkockich, angielskich, francuskich lub portugalskich przodków. Mutacje G307S były rzadko wykrywane u pacjentów we Włoszech, Niemczech, Holandii i w Czechach.

Trzecia najczęstsza mutacja to mutacja miejsca splicingowego w intronie 11, 1224-2 A>C (IVS 11-2 A>C), powodująca ominięcie przy translacji całego eksonu 12. Była wykrywana u około 20% pacjentów z homocystynurią niemieckiego i tureckiego pochodzenia[19], ale nie wykazano jej jak dotąd u chorych we Włoszech i Holandii. Mutacja IVS 11-2 A>C jest obok mutacji I278T najczęstszą u Czechów i Słowaków[20][21].

Jak dotąd najwyższa chorobowość klasycznej homocystynurii została odnotowana w Katarze. Stwierdzona u tamtejszego plemienia K. i plemienia M. mutacja c.1006C>T (p.R336C) dotyczy hipermutagennego obszaru wysp CpG. Efekt założyciela i często bliskie pokrewieństwo wchodzących w związki osób z jednego, mało licznego plemienia, doprowadziły w tej populacji do zwiększenia częstości homocystynurii do poziomu 1:3000, najwyższego na świecie[22].

W badaniu na populacji polskiej wykazano sześć różnych mutacji genu CBS, w tym cztery opisane już mutacje (c.1224-2A>C, c.684C>A, c.833T>C, c.442G>A) i dwie nieznane wcześniej (c.429C>G i c.1039+1G>T)[23].

Niektóre mutacje w genie CBS
MutacjaObszar genuFenotyp/odpowiedź na B6OMIMPrzypisy
cDNAAminokwasy
c.919G>Ap.G307SEkson 8Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6OMIM#236200.0001[24]
c.434C>Tp.P145LEkson 3Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6OMIM#236200.0002[25]
c.341C>Tp.A114VEkson 3Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6OMIM#236200.0003[25]
c.833T>Cp.I278TEkson 8Homocystynuria; odpowiedź na B6OMIM#236200.0004
c.415G>Ap.G139REkson 3OMIM#236200.0005
c.430G>Ap.E144KEkson 3OMIM#236200.0006
c.1150A>Gp.K384EEkson 11Homocystynuria; odpowiedź na B6OMIM#236200.0007[26]
c.1616T>Cp.L539SEkson 16Homocystynuria; odpowiedź na B6OMIM#236200.0008[26]
c.797G>Ap.R266KEkson 7Homocystynuria; odpowiedź na B6OMIM#236200.0009
c.1330G>Ap.D444NEkson 12Homocystynuria; odpowiedź na B6OMIM#236200.0010
c.502G>Ap.V168MEkson 4Homocystynuria; odpowiedź na B6OMIM#236200.0011[27]
c.1224-2A>Cp.W409_G453delIntron 11
(delecja eksonu 12)		Homocystynuria; odpowiedź na B6OMIM#236200.0012[28]
c.1265C>Tp.P422LEkson 12Zakrzepica hiperhomocysteinemicznaOMIM#236200.0013[29]
c.1397C>Tp.S466LEkson 13Zakrzepica hiperhomocysteinemicznaOMIM#236200.0014[30]
c.1058C>Tp.T353MEkson 10Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6OMIM#236200.0015[31]
c.429C>Gp.I143MEkson 3
c.684C>Ap.N228KEkson 6
c.572C>Tp.T191MEkson 5Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6OMIM#236200.0016[32]

Inne przyczyny homocystynurii

Szlaki metaboliczne, których zaburzenie również może prowadzić do homocystynurii. 1) Niedobór adenozylotransferazy metioninowej I/III 2) niedobór N-metylotransferazy glicynowej (MAT I-III) 3) niedobór hydrolazy S-adenozylohomocysteiny 4) niedobory enzymów metabolizmu kobalaminy 5) zaburzenia metabolizmu metylenotetrahydrofolianu (metyleno-THF)[13].

Poza mutacją w genie CBS, znanych jest szereg innych przyczyn mogących prowadzić do gromadzenia się homocysteiny w osoczu i zwiększonego wydalania homocystyny. Grupa rzadkich, uwarunkowanych genetycznie chorób metabolicznych zaburzających przemiany kobalaminy i metylenotetrahydrofolianu określana jest łącznie jako zaburzenia remetylacji. Ich rozpoznanie w badaniu przesiewowym noworodków jest zazwyczaj niemożliwe, ponieważ metody przesiewowe opierają się na pomiarze poziomu metioniny w osoczu, a w tych schorzeniach jest on obniżony. Przebiegają za to z hiperhomocysteinemią i hiperhomocystynemią[13]. Należą tu:

  • Kwasica metylomalonowa z homocystynurią typu cblC (OMIM#277400) spowodowana mutacją w genie MMACHC w locus 1p34.1 kodującym białko zaangażowane w metabolizm kobalaminy (witaminy B12)[33]; jest najczęstszą chorobą metaboliczną dotyczącą przemian kobalaminy, do tej pory opisano około 250 przypadków. U pacjentów z kwasicą metylomalonową z homocystynurią typu cblC stwierdza się homocysteinemię, kwasicę metylomalonową, cystationinemię i obniżenie stężenia metioniny w osoczu[34]. W obrazie choroby obok opóźnienia umysłowego stwierdza się nieprawidłowości hematologiczne, neurologiczne, okulistyczne i dermatologiczne;
  • Homocystynuria spowodowana niedoborem reduktazy N(5,10)-metylenotetrahydrofolianu (OMIM*607093) wywołanym mutacjami/ polimorfizmami w genie MTHFR[35];
  • Zespół Imerslund-Gräsbecka (OMIM#261100) spowodowany mutacją w genie receptora dla kompleksu kobalamina-czynnik wewnętrzny (CUBN albo AMN);
  • Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana niedoborem reduktazy syntazy metioninowej (OMIM#236270) związana z mutacjami w genie MTRR[36];
  • Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana defektem metabolizmu kobalaminy, typ cblG (OMIM#250940) związana z mutacjami w genie MTR kodującym syntazę metioninową (metylotransferazę homocysteinową)[37][38];
  • Kwasica metylomalonowa z homocystynurią, typ cblD (OMIM%277410) spowodowana mutacjami w genie mutazy metylomalonylo-CoA, enzymu zaangażowanego w metabolizm kobalaminy[39];
  • Niedobór transkobalaminy-II (OMIM#275350) spowodowany mutacjami genu TC2 kodującego transkobalaminę II, białko transportujące kobalaminę[40].

Ponadto, w interpretacji wyników badań przesiewowych, należy uwzględnić stany hipermetioninemii. Zaburzenia transmetylacji metioniny przebiegają z podwyższeniem poziomu metioniny w osoczu, natomiast homocysteina jest w normie lub nieznacznie podwyższona, a homocystyna nieoznaczalna. Należą tu:

Wtórna hipermetioninemia może być ponadto obserwowana w tyrozynemii typu I[44], galaktozemii[13] i przy diecie bogatobiałkowej[45] lub wzbogaconej w metioninę[46].

Epidemiologia

Niedobór syntazy β-cystationinowej jest rzadką chorobą. Częstość schorzenia na całym świecie szacuje się na 1:335 000[17]. W Irlandii jest ona wyższa i w oparciu o badania przesiewowe noworodków i dane kliniczne jest szacowana na około 1:65 000[47]; w Niemczech częstość niedoboru CBS wynosi 1:17 800[48], w Norwegii 1:6 400[49]. Dość częsta jest w Katarze i występuje tam z częstotliwością nawet 1:3 000[22]. W Europie niedobór CBS jest wyjątkowo rzadki w populacji fińskiej[50]. Homocystynuria jest też bardzo rzadka u Japończyków: szacuje się, że występuje tam z częstością 1:900 000[51].

W ośrodkach opiekujących się osobami upośledzonymi umysłowo częstość homocystynurii wynosi od 1:300 do 1:4 500. W grupie pacjentów z nieurazową dyslokacją soczewki homocystynuria występuje z częstością 1:20[52].

Objawy i przebieg

Homocystynuria jest chorobą wielonarządową, powodującą zmiany patologiczne w tkance łącznej, mięśniowej, w ośrodkowym układzie nerwowym i narządzie wzroku. W późniejszym wieku najpoważniejszym objawem choroby są incydenty naczyniowe spowodowane zakrzepicą, będące pierwszą przyczyną śmierci pacjentów z niedoborem CBS[53]. Poniżej wymienione są objawy opisywane u pacjentów z homocystynurią spowodowaną niedoborem CBS.

Objawy oczne

  • zwichnięcie soczewki (ectopia lentis) jest niemal stałą cechą choroby u pacjentów powyżej 10. roku życia; występuje u 70% pacjentów młodszych niż 10 lat i u około 85% wszystkich chorych. Średnia wieku wystąpienia dyslokacji soczewki u nieleczonych pacjentów to 8 lat[54]. Występuje zazwyczaj wcześniej u chorych nieodpowiadających na leczenie niż u odpowiadających na leczenie pirydoksyną[55]. Bardzo rzadko obserwowano podwichnięcie soczewki w niemowlęctwie[56]. Powikłaniami dyslokacji soczewki są zez (24%), zaćma (21%), ostra jaskra (19%), odwarstwienie siatkówki (15%) i jednooczna ślepota (18%)
  • znaczna krótkowzroczność (<5 D)
  • inne nieprawidłowości soczewki, np. spherophakia (50%)
  • zanik nerwu wzrokowego (mniej często[57])

Nieprawidłowości układu ruchu

Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego

Nieprawidłowości układu krążenia

  • predyspozycja do zakrzepicy u pacjentów ze współistniejącą mutacją czynnika V Leiden; incydenty naczyniowe opisywano nawet u niemowląt[13], ale typowo występują one u młodych dorosłych[65][66]. Zakrzepica dotyczyć może zarówno dużych, jak i małych tętnic, a także żył. Zakrzepica żylna często prowadzi do groźnej dla życia zatorowości płucnej[67] lub do serca płucnego. Opisywano zakrzepicę dużych żył: żyły głównej dolnej, żył udowych, biodrowych, nerkowych i żyły wrotnej[68], a także zakrzepicę zatoki strzałkowej[69]. Zakrzepica prowadzi do udaru mózgowego, z porażeniem połowiczym i (lub) ogniskowymi objawami ubytkowymi, w zależności do lokalizacji i rozległości ogniska udarowego[66]. Zawały nerek prowadzą do nadciśnienia nerkopochodnego. Zator tętnicy środkowej siatkówki jest przyczyną zaniku nerwu wzrokowego. Zaledwie około 4% epizodów zatorowych u pacjentów z niedoborem CBS prowadzi do zawału serca[55]. Ciąża zwiększa ryzyko zakrzepicy, zwłaszcza w okresie poporodowym, jednak większość ciąż pacjentek z niedoborem CBS jest niepowikłana[13];
  • flushing (napadowe, naczyniopochodne zaczerwienienie skóry) policzków
  • siność siatkowata[70]

Inne cechy

Rozpoznanie

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie podwyższonego poziomu homocystyny w moczu, podwyższonych poziomów L-homocysteiny i L-metioniny w surowicy i obniżonej aktywności syntazy β-cystationinowej w fibroblastach skóry[78] lub w hepatocytach, a także w amniocytach.

Aktywność CBS oznacza się w hodowli fibroblastów skóry pacjenta i wynosi od 0 do 1,8 U/mg białka w porównaniu z wartościami prawidłowymi 3,7–60 U/mg. Aktywność enzymu może być wyższa u pacjentów odpowiadających na leczenie pirydoksyną, ale nie pozwala zróżnicować tych dwóch podgrup pacjentów[79].

W krajach, w których wprowadzono badania przesiewowe, do wykrycia L-homocysteiny w osoczu stosuje się spektromertię masową. Inne znajdujące jeszcze niekiedy zastosowanie testy to reakcja z nitroprusydkiem i solami srebra na obecność homocystyny w moczu[80] oraz reakcja z nitroprusydkiem i cyjankiem pozwalająca wykryć cystynę i homocystynę w moczu przy wykorzystaniu reakcji Branda[81].

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niedoborem syntazy β-cystationinowej[13]
Oznaczany metabolitPróbkaNoworodek z homocystynuriąNieleczony starszy pacjent z homocystynuriąKontrola
L-HomocystynaOsocze10-100 μmol/l (0,1–1,3 mg/dl)>100 μmol/l (>3 mg/dl)<1 μmol/l (<0,03 mg/dl)
Homocysteina całkowita (tHcy)Osocze50-100 μmol/l>100 μmol/l<15 μmol/l
L-MetioninaOsocze200-1500 μmol/l (3–23 mg/dl)>50 μmol/l (>0,7 mg/dl)10-40 μmol/l (0,2–0,6 mg/dl)
L-HomocystynaMocz++-

Określenie wrażliwości na pirydoksynę

Po rozpoznaniu homocystynurii, określa się odpowiedź pacjenta na pirydoksynę. W tym celu oznacza się podstawowe poziomy metioniny i homocystyny w osoczu, po czym podaje się doustnie 100 mg pirydoksyny doustnie. Po 24 godzinach ponownie oznacza się poziomy aminokwasów osocza. Zmniejszenie stężenia homocystyny i (lub) metioniny w osoczu o >30% sugeruje B6-zależną postać homocystynurii[13]. O ile nie stwierdzono istotnego obniżenia poziomu oznaczanych aminokwasów w osoczu, powtarza się test z dawką 200 mg pirydoksyny i przeprowadza oznaczenie po kolejnych 24 godzinach. Jeżeli też w tym przypadku nie stwierdzono istotnej różnicy, podaje się 500 mg pirydoksyny (300 mg u niemowląt)[13]. Niemowlęta nie powinny otrzymać więcej niż 300 mg pirydoksyny/dzień, ponieważ opisywano przypadki ostrej niewydolności oddechowej zagrażającej życiu spowodowanej pirydoksyną[17][82].

Określenie nosicielstwa

Heterozygotyczni nosiciele mutacji w genie CBS mają zazwyczaj prawidłowy poziom całkowitej homocysteiny w osoczu na czczo, ale mogą mieć podwyższony poziom homocystyny w moczu. Stwierdzono, że po obciążeniu 100 mg metioniny u 71% heterozygotycznych nosicieli mutacji warunkującej B6-niezależną postać homocystynurii i u 33% heterozygotycznych nosicieli mutacji odpowiadającej za B6-zależny fenotyp choroby, poziom homocysteiny w osoczu jest nieprawidłowy[83]. Przy wykonywaniu testu z obciążeniem metioniną należy rozważyć możliwość wystąpienia objawów niepożądanych[84][85].

Rozpoznanie prenatalne

Istnieje teoretyczna możliwość wykrycia choroby w okresie prenatalnym[13]. Zastosowanie mogłaby mieć amniocenteza między 15 a 18 tygodniem ciąży i oznaczenie aktywności CBS w hodowli amniocytów[86], natomiast biopsja kosmówki nie jest przydatna, jako że w komórkach kosmówki prawidłowa aktywność enzymu jest bardzo niska[87]. Wykazano także przydatność pomiaru aktywności CBS w bezkomórkowym płynie owodniowym[88]. W bazie GeneTests Laboratory Directory nie znajduje się żadne laboratorium świadczące usługę prenatalnego rozpoznania homocystynurii: nie ma takiej potrzeby, ponieważ rozpoznanie choroby w okresie przedurodzeniowym nie daje dodatkowych możliwości terapeutycznych, a jedyna dodatkowa opcja jaką daje rozpoznanie choroby w tym okresie to terminacja ciąży[13].

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa homocystynurii powinna obejmować inne przyczyny dyslokacji soczewki, opóźnienia rozwoju, wad kostnych, osteoporozy i incydentów naczyniowych, zwłaszcza w młodym wieku. Zwichnięcie soczewki występuje m.in. w zespole Marfana, zespole Weilla-Marchesaniego, hiperlizynemii, sulfocysteinurii; klatka piersiowa kurza jest cechą m.in. zespołu Marfana. Zespół Marfana powinien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej homocystynurii jako najbardziej zbliżony fenotypowo[89]: diagnostyka laboratoryjna i badanie genetyczne przesądzają o właściwym rozpoznaniu.

Leczenie i zapobieganie powikłaniom

Obecnie istnieją trzy możliwości leczenia homocystynurii spowodowanej niedoborem aktywności CBS:

  • podawanie pirydoksyny (witaminy B6)
  • dieta ubogometioninowa, bogata w cysteinę
  • podawanie betainy.

Celem leczenia jest korekta nieprawidłowości biochemicznych, przede wszystkim kontrola poziomu homocysteiny w osoczu. Najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów rozpoznanych dzięki badaniom przesiewowym w okresie noworodkowym i u których wdrożono od razu leczenie, dzięki czemu poziom homocysteiny w osoczu utrzymany był poniżej poziomu 11 μmol/l (najlepiej < 5 μmol/l)[90]. Nie ustalono dotąd, w jakim stopniu przebieg leczenia zależy od kontroli poziomu homocysteiny w osoczu.

Suplementacja pirydoksyny

U pacjentów z postacią homocystynurii odpowiadającej na pirydoksynę, prowadzi się dożywotnią suplementację witaminy B6 w dawce około 200 mg/dzień[13] lub w najniższej dawce mającej efekt terapeutyczny. Pirydoksyna może być także uwzględniona w leczeniu pacjentów z postacią niereagującą na pirydoksynę, w dawkach 100–200 mg/d.

Podawanie betainy

Betaina typowo podawana jest dwukrotnie w ciągu dnia w dawce podzielonej 6–9 g/dzień[13], jednak optymalna dawka nie została określona[91]. Betaina daje niewiele działań niepożądanych: jednym z nich jest nieprzyjemny zapach potu, mogący powodować niechęć pacjenta do przyjmowania leku[13]; hipermetionimemia może też (rzadko) prowadzić do obrzęku mózgu (w przypadku gdy poziom metioniny w osoczu jest rzędu >1000 mol/l)[92][93][94][95]. Betaina ma w USA status leku sierocego (orphan drug); w związku z rzadkością występowania homocystynurii produkcja leku jest kosztowna (w 2002 roku 5 g betainy kosztowało 45,35 funtów)[96].

Zapobieganie powikłaniom

Ponieważ u kobiet w ciąży ryzyko zakrzepicy wzrasta, szczególnie w okresie poporodowym, rekomenduje się profilaktyczne leczenie przeciwkrzepliwe w trzecim trymestrze i okresie połogu. Zazwyczaj podaje się dożylnie heparynę drobnocząsteczkową przez ostatnie dwa tygodnie ciąży i pierwsze sześć tygodni po porodzie[97]. Proponowano też podawanie małych dawek aspiryny w okresie ciąży.

Matczyna homocystynuria, w przeciwieństwie do matczynej fenyloketonurii, nie wydaje się mieć niekorzystnego wpływu na rozwój dziecka i nie wymaga ściślejszego kontrolowania poziomu homocysteiny w osoczu w okresie ciąży[98][99]. Zaleca się kontynuację leczenia pirydoksyną i (lub) stosowanie diety ubogometioninowej[13]. Betaina najprawdopodobniej także nie wywiera teratogennego efektu na płód i jej podawanie powinno być utrzymane[97][98][99][100][101].

Zaleca się też niestosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej przez kobiety chore na homocystynurię, ponieważ również sprzyjają nadkrzepliwości i zwiększają ryzyko zakrzepicy[102].

Leczenie powikłań

Jednym z najpoważniejszych powikłań homocystynurii jest zwichnięcie soczewki. Stan ten leczony jest chirurgicznie[103].

Rokowanie

Pacjenci z homocystynurią mają znacznie skrócony czas przewidywanego przeżycia; większość umiera w 3. dekadzie życia z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Badania przesiewowe

Jak dotąd, badania przesiewowe dotyczące ogółu ludności w kierunku homocystynurii wprowadzono w następujących krajach:

  • Stanach Zjednoczonych (niektóre stany; zob. National Newborn Screening Status Report[104])
  • Wielkiej Brytanii
  • Japonii (od 1977)[105]
  • Irlandii (od 1971)[51]

Przypisy

  1. ↑ Brian Fowler i inni, Homocystinuria: ''EVIDENCE FOR THREE DISTINCT CLASSES OF CYSTATHIONINE β-SYNTHASE MUTANTS IN CULTURED FIBROBLASTS'', „The Journal of Clinical Investigation”, 61 (3), 1978, DOI: 10.1172/JCI108976, ISSN 0021-9738, PMID: 641146, PMCID: PMC372577 [dostęp 2017-01-30] (ang.).
  2. ↑ Carson NAJ, Neill DW. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland. „Arch Dis Child”. 37, s. 505–513, 1962. PMID: 14018926. 
  3. ↑ Loughridge LW. Renal abnormalities in the Marfan syndrome. „Quart J Med”. 112, s. 531–544, 1959. PMID: 14418426. 
  4. ↑ Nugent A, Hadden DR, Carson NAJ. Long-term survival of homocystinuria: the first case. „Lancet”. 352, s. 624–625, 1998. PMID: 9746031. 
  5. ↑ Gerritsen T, Vaughn JG, Waisman HA. The identification of homocystine in the urine. „Biochem Biophys Res Commun”. 9, s. 493–496, 1962. PMID: 13960563. 
  6. ↑ Mudd SH, Finkelstein JD, Irreverre F, Laster L. Homocystinuria: An enzymatic defect. „Science”. 143, s. 1443–1445, 1964. PMID: 14107447. 
  7. ↑ Ratnoff OD. Activation of Hageman factor by L-homocystine. „Science”. 162, s. 1007–1009, 1968. PMID: 5748939. 
  8. ↑ a b c Kraus JP, Janosik M, Kozich V, Mandell R, Shih V, Sperandeo MP, Sebastio G, de Franchis R, Andria G, Kluijtmans LA, Blom H, Boers GH, Gordon RB, Kamoun P, Tsai MY, Kruger WD, Koch HG, Ohura T, Gaustadnes M. Cystathionine beta-synthase mutations in homocystinuria. „Hum Mutat”. 13, s. 362–375, 1999. PMID: 10338090. 
  9. ↑ Miles EW, Kraus JP. Cystathionine beta-synthase: structure, function, regulation, and location of homocystinuria-causing mutations. „J Biol Chem”. 279, s. 29871–29874, 2004. 
  10. ↑ Mudd SH, Finkelstein JD, Refsum H, Ueland PM, Malinow MR, Lentz SR, Jacobsen DW, Brattstrom L, Wilcken B, Wilcken DE, Blom HJ, Stabler SP, Allen RH, Selhub J, Rosenberg IH. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology. „Arterioscler Thromb Vasc Biol”. 20, s. 1704–1706, 2000. PMID: 10894806. 
  11. ↑ Lubec B, Fang-Kircher S, Lubec T, Blom HJ, Boers GH. Evidence for McKusick’s hypothesis of deficient collagen cross-linking in patients with homocystinuria. „Biochim Biophys Acta”. 1315, s. 159–162, 1996. PMID: 8611653. 
  12. ↑ Reish O, Townsend D, Berry SA, Tsai MY, King, RA. Tyrosinase inhibition due to interaction of homocyst(e)ine with copper: the mechanism for reversible hypopigmentation in homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. „Am J Hum Genet”. 57, s. 127–132, 1995. PMID: 7611281. 
  13. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Jonathan D Picker, Harvey L Levy. Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. „GeneReviews”. [zarchiwizowane z adresu]. 
  14. ↑ CBS MUTATION DATABASE.
  15. ↑ Moat SJ, Bao L, Fowler B, Bonham JR, Walter JH, Kraus JP. The molecular basis of cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency in UK and US patients with homocystinuria. „Hum Mutat”. 23, s. 206, 2004. PMID: 14722927. 
  16. ↑ Kluijtmans LA, Boers GH, Kraus JP, van den Heuvel LP, Cruysberg JR, Trijbels FJ, Blom HJ. The Molecular Basis of Cystathionine beta-Synthase Deficiency in Dutch Patients with Homocystinuria: Effect of CBS Genotype on Biochemical and Clinical Phenotype and on Response to Treatment. „Am J Hum Genet”. 65. 1, s. 59–67, 1999. PMID: 10364517.  PDF.
  17. ↑ a b c d Disorders of transsulfuration. W: Mudd SH, Levy HL, Skovby F: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds). Wyd. 7 ed. McGraw-Hill, Inc, 1995, s. 1279–1327.
  18. ↑ Gallagher PM, Ward P, Tan S, Naughten E, Kraus JP, Sellar GC, McConnell DJ, Graham I, Whitehead AS. High frequency (71%) of cystathionine ß-synthase mutation G307S in Irish homocystinuria patients. „Hum Mutation”. 6, s. 177–180, 1995. PMID: 7581402. 
  19. ↑ Koch HG, Ullrich K, Deufel T, Harms E. High prevalence of a splice site mutation in the cystathionine ß-synthase gene causing pyridoxine nonresponsive homocystinuria. „Sixth International Congress, Inborn Errors of Metabolism, Milan, May 27-31”, 1994. 
  20. ↑ Sokolová J, Janosíková B, Terwilliger JD, Freiberger T, Kraus JP, Kozich V. Cystathionine beta-synthase deficiency in Central Europe: discrepancy between biochemical and molecular genetic screening for homocystinuric alleles. „Hum Mutat”. 18. 6, s. 548–549, 2001. PMID: 1174885. 
  21. ↑ Kozich V, Janosík M, Sokolová J, Oliveriusová J, Orendác M, Kraus JP, Elleder D. Analysis of CBS alleles in Czech and Slovak patients with homocystinuria: report on three novel mutations E176K, W409X and 1223 + 37 del99. „J Inherit Metab Dis”. 20. 3, s. 363–366, 1997. PMID: 9266356. 
  22. ↑ a b El-Said MF, Badii R, Bessisso MS, Shahbek N, El-Ali MG, El-Marikhie M, El-Zyoid M, Salem MS, Bener A, Hoffmann GF, Zschocke J. A common mutation in the CBS gene explains a high incidence of homocystinuria in the Qatari population. „Hum Mutat”. 27. 7, s. 719, 2006. PMID: 16786517. 
  23. ↑ Orendáè M, Pronicka E, Kubalska J, Janosik M, Sokolová J, Linnebank M, Koch HG, Kozich V. Identification and functional analysis of two novel mutations in the CBS gene in Polish patients with homocystinuria. „Hum Mutat”. 23. 6, s. 631, 2004. PMID: 15146473. 
  24. ↑ Hu FL, Gu Z, Kozich V, Kraus JP, Ramesh V, Shih VE. Molecular basis of cystathionine beta-synthase deficiency in pyridoxine responsive and nonresponsive homocystinuria. „Hum Molec Genet”. 2, s. 1857–1860, 1993. PMID: 7506602. 
  25. ↑ a b Kozich V, de Franchis R, Kraus JP. Molecular defect in a patient with pyridoxine-responsive homocystinuria. „Hum Molec Genet”. 2, s. 815–816, 1993. PMID: 8353501. 
  26. ↑ a b Aral Bm Coude M, London J, Aupetit J, Chasse J-F, Zabot M-T, Chadefaux-Vekemans B, Kamoun P. Two novel mutations (K384E and L539S) in the C-terminal moiety of the cystathionine beta-synthase protein in two French pyridoxine-responsive homocystinuria patients. „Hum Mutat”. 9, s. 81–88, 1997. PMID: 8990018. 
  27. ↑ X. Shan i inni, Mutations in the regulatory domain of cystathionine beta-synthase can functionally suppress patient-derived mutations in cis., „Human Molecular Genetics”, 10, 2001, s. 635–643, PMID: 11230183.
  28. ↑ Kozich V, Kraus JP. Screening for mutations by expressing patient cDNA segments in E. coli: homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. „Hum Mutat”. 1, s. 113–123, 1992. PMID: 1301198. 
  29. ↑ Gaustadnes M, Rudiger N, Rasmussen K, Ingerslev J. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants. „Thromb Haemost”. 83, s. 554–558, 2000. PMID: 10780316. 
  30. ↑ Maclean KN, Gaustadnes M, Oliveriusova J, Janosik M, Kraus E, Kozich V, Kery V, Skovby F, Rudiger N, Ingerslev J, Stabler SP, Allen RH, Kraus J. P. High homocysteine and thrombosis without connective tissue disorders are associated with a novel class of cystathionine beta-synthase (CBS) mutations. „Hum Mutat”. 19, s. 641–655, 2002. PMID: 12007221. 
  31. ↑ Kruger WD, Wang L, Jhee KH, Singh RH, Elsas LJ. Cystathionine beta-synthase deficiency in Georgia (USA): correlation of clinical and biochemical phenotype with genotype. „Hum Mutat”. 22. 6, s. 434–441, 2003. PMID: 14635102. 
  32. ↑ Urreizti R, Asteggiano C, Bermudez M, Cordoba A, Szlago M, Grosso C, de Kremer RD, Vilarinho L, D’Almeida V, Martinez-Pardo M, Pena-Quintana L, Dalmau J, Bernal J, Briceno I, Couce ML, Rodes M, Vilaseca MA, Balcells S, Grinberg D. The p.T191M mutation of the CBS gene is highly prevalent among homocystinuric patients from Spain, Portugal and South America. „J Hum Genet”, s. 305–313, 388–389, 2007, 2006. PMID: 16479318. 
  33. ↑ J.P. Lerner-Ellis i inni, Identification of the gene responsible for methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type, „Nature Genetics”, 38 (1), 2006, s. 93–100, DOI: 10.1038/ng1683, PMID: 16311595. [Errata:] „Nature Genetics”, 38 (8), 2006, s. 957.
  34. ↑ S.H. Mudd, H.L. Levy, R.H. Abeles, A derangement in B12 metabolism leading to homocystinemia, cystathioninemia and methylmalonic aciduria, „Biochemical and Biophysical Research Communications”, 35 (1), 1969, s. 121–126, PMID: 5779140.
  35. ↑ S.-S. Kang i inni, Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase, „The American Journal of Human Genetics”, 43 (4), 1988, s. 414–421, PMID: 3177384, PMCID: PMC1715503.
  36. ↑ Schuh S, Rosenblatt DS, Cooper BA, Schroeder M-L, Bishop AJ, Seargeant LE, Haworth JC. Homocystinuria and megaloblastic anemia responsive to vitamin B-12 therapy. „New England Journal of Medicine”. 310, s. 686–690, 1984. PMID: 6700644. 
  37. ↑ Watkins D, Rosenblatt DS. Genetic heterogeneity among patients with methylcobalamin deficiency: definition of two complementation groups, cblE and cblG. „J Clin Invest”. 81, s. 1690–1694, 1988. PMID: 3384945. 
  38. ↑ Watkins D, Ru M, Hwang H-Y, Kim CD, Murray A, Philip NS, Kim W, Legakis H, Wai T, Hilton JF, Ge B, Dore C, Hosack A, Wilson A, Gravel RA, Shane B, Hudson TJ, Rosenblatt DS. Hyperhomocysteinemia due to methionine synthase deficiency, cblG: structure of the MTR gene, genotype diversity, and recognition of a common mutation, P1173L. „Am J Hum Genet”. 71, s. 143–153, 2002. PMID: 12068375. 
  39. ↑ R. Carmel i inni, Congenital methylmalonic aciduria-homocystinuria with megaloblastic anemia: observations on response to hydroxycobalamin and on the effect of homocysteine and methionine on the deoxyuridine suppression test, „Blood”, 55 (4), 1980, s. 570–579, PMID: 7357085.
  40. ↑ Barshop BA, Wolff J, Nyhan AL, Yu A, Prodanos C, Jones G, Sweetman L, Leslie J, Holm J, Green R, Jacobsen DW, Cooper BA, Rosenblatt D. Transcobalamin II deficiency presenting with methylmalonic aciduria and homocystinuria and abnormal absorption of cobalamin. „Am J Med Genet”. 35, s. 222–228, 1990. PMID: 2309761. 
  41. ↑ Stabler SP, Steegborn C, Wahl MC, Oliveriusova J, Kraus JP, Allen RH, Wagner C, Mudd SH (2002) Elevated plasma total homocysteine in severe methionine adenosyltransferase I/III deficiency. Metabolism 51:981-8PMID 12145770.
  42. ↑ Mudd SH, Cerone R, Schiaffino MC, Fantasia AR, Minniti G, Caruso U, Lorini R, Watkins D, Matiaszuk N, Rosenblatt DS, Schwahn B, Rozen R, LeGros L, Kotb M, Capdevila A, Luka Z, Finkelstein JD, Tangerman A, Stabler SP, Allen RH, Wagner C. Glycine N-methyltransferase deficiency: a novel inborn error causing persistent isolated hypermethioninaemia. „J Inherit Metab Dis”. 24, s. 448–464, 2001. PMID: 11596649. 
  43. ↑ Baric I, Fumic K, Glenn B, Cuk M, Schulze A, Finkelstein JD, James SJ, Mejaski-Bosnjak V, Pazanin L, Pogribny IP, Rados M, Sarnavka V, Scukanec-Spoljar M, Allen RH, Stabler S, Uzelac L, Vugrek O, Wagner C, Zeisel S, Mudd SH. S-adenosylhomocysteine hydrolase deficiency in a human: a genetic disorder of methionine metabolism. „Proc Natl Acad Sci USA”. 101, s. 4234–4239, 2004. PMID: 15024124. 
  44. ↑ Markus Grompe, The pathophysiology and treatment of hereditary tyrosinemia type 1, „Seminars in Liver Disease”, 21 (4), 2001, s. 563–571, DOI: 10.1055/s-2001-19035, PMID: 11745044.
  45. ↑ H.L. Levy i inni, Hypermethioninemia with other hyperaminoacidemias. Studies in infants on high-protein diets, „American Journal of Diseases of Children”, 117 (1), 1969, s. 96–103, PMID: 5812761.
  46. ↑ Mudd SH, Glenn B, Wagner C, James SJ, Schulze A, Stabler S, Zeisel S, Fumic K, I Baric. S-Adenosylhomocysteine (AdoHcy) hydrolase deficiency in a Croatian boy. „J Inherit Met Dis”. 26. Suppl 1, s. 15A, 2003. 
  47. ↑ Naughten ER, Yap S, Mayne PD. Newborn screening for homocystinuria: Irish and world experience. „Eur J Pediatr”. 157. Suppl 2, s. 84–87, 1998. PMID: 9587032. 
  48. ↑ Linnebank M, Homberger A, Junker R, Nowak-Goettl U, Harms E, Koch HG. High prevalence of the I278T mutation of the human cystathionine beta-synthase detected by a novel screening application. „Thromb Haemost”. 85, s. 986–988, 2001. PMID: 11434706. 
  49. ↑ Refsum H, Fredriksen A, Meyer K, Ueland PM, Kase BF. Birth prevalence of homocystinuria. „J Pediatr”. 144. 6, s. 830–832, 2004. PMID: 15192637. 
  50. ↑ Kneck P, Reunanen A, Alfthan G et al. Hyperhomocystinemia. A risk factor or a consequence of coronary heart disease? Arch Intern Med 2001; 161:1589-94.
  51. ↑ a b Naughten ER, Yap S, Mayne PD. Newborn screening for homocystinuria: Irish and world experience. „Eur J Pediatr”. 157. Suppl 2, s. S84–87, 1998. PMID: 9587032. 
  52. ↑ Schimke RN, McKusick VA, Huang T, Pollack AD. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members. „J Am Med Assoc”. 193, s. 711–719, 1965. 
  53. ↑ Yap S. Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention. „J Inherit Metab Dis”. 26, s. 259–265, 2003. PMID: 12889665. 
  54. ↑ Burke JP, O’Keefe M, Bowell R, Naughten ER. Ocular complications in homocystinuria – early and late treated. „Br J Ophthalmol”. 73, s. 427–431, 1989. PMID: 2751974. 
  55. ↑ a b c Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE, Andria G, Boers GHJ, Bromberg IL, Cerone R, Fowler B, Grobe H, Schmidt H, Schweitzer L. The natural history of homocystinuria due to cystathionine ß-synthase deficiency. „Am J Hum Genet”. 37. 1–31, 1985. PMID: 3872065. 
  56. ↑ Mulvihill A, Yap S, O’Keefe M, Howard PM, Naughten ER. Ocular findings among patients with late-diagnosed or poorly controlled homocystinuria compared with a screened, well-controlled population. „J AAPOS”. 5, s. 311–315, 2001. PMID: 11641642. 
  57. ↑ a b c Sufin Yap. Homocystinuria due to cystathionine β-synthase deficiency. „Orphanet encyclopedia”. 2, 2005. 
  58. ↑ H. Schedewie i inni, Skeletal fingings in homocystinuria: a collaborative study, „Pediatric Radiology”, 1 (1), 1973, s. 12–23, PMID: 4768238.
  59. ↑ C.L. Morreels jr. i inni, The roentgenographic features of homocystinuria, „Radiology”, 90 (6), 1968, s. 1150–1158, DOI: 10.1148/90.6.1150, PMID: 5656735.
  60. ↑ D.P. Brenton, Skeletal abnormalities in homocystinuria, „Postgraduate Medical Journal”, 53 (622), 1977, s. 488–496, PMID: 917963, PMCID: PMC2496731.
  61. ↑ a b M.H. Abbott i inni, Psychiatric manifestations of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: prevalence, natural history, and relationship to neurologic impairment and vitamin B6-responsiveness, „American Journal of Medical Genetics”, 26 (4), 1987, s. 959–969, DOI: 10.1002/ajmg.1320260427, PMID: 3591841.
  62. ↑ J.P. Welch, C.G. Clower, R.N. Schimke, The „pink spot” in schizophrenics and its absence in homocystinurics, „The British Journal of Psychiatry”, 115 (519), 1969, s. 163–167, PMID: 5778193.
  63. ↑ P. Bracken, P. Coll, Homocystinuria and schizophrenia. Literature review and case report, „The Journal of Nervous and Mental Disease”, 173 (1), 1985, s. 51–55, PMID: 3965612.
  64. ↑ E. Del Giudice, S. Striano, G. Andria, Electroencephalographic abnormalities in homocystinuria due to cystathionine synthase deficiency, „Clinical Neurology and Neurosurgery”, 85 (3), 1983, s. 165–168, PMID: 6315290.
  65. ↑ Yap S, Boers GH, Wilcken B, Wilcken DE, Brenton DP, Lee PJ, Walter JH, Howard PM, Naughten ER. Vascular outcome in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency treated chronically: a multicenter observational study. „Arterioscler Thromb Vasc Biol”. 21, s. 2080–2085, 2001. PMID: 11742888. 
  66. ↑ a b P.J. Kelly i inni, Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystathionine beta-synthase deficiency, „Neurology”, 60 (2), 2003, s. 275–279, PMID: 12552044.
  67. ↑ J.D. Schulman i inni, Pulmonary embolism in a homocystinuric patient during treatment with dipyridamole and acetylsalicylic acid, „The New England Journal of Medicine”, 299 (12), 1978, s. 661, DOI: 10.1056/NEJM197809212991212, PMID: 683242.
  68. ↑ H.S. Hong, H.K. Lee, K.H. Kwon, Homocystinuria presenting with portal vein thrombosis and pancreatic pseudocyst: a case report, „Pediatric Radiology”, 27 (10), 1997, s. 802–804, DOI: 10.1007/s002470050237, PMID: 9323245.
  69. ↑ D. Kerrin i inni, Homocystinuria presenting with sagittal sinus thrombosis in infancy, „Journal of Child Neurology”, 11 (1), 1996, s. 70–71, DOI: 10.1177/088307389601100118, PMID: 8745393.
  70. ↑ a b c d e f g h Janette Baloghova: Homocystinuria. eMedicine.
  71. ↑ Geoff H. Werstuck i inni, Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways, „The Journal of Clinical Investigation”, 107 (10), 2001, DOI: 10.1172/JCI11596, ISSN 0021-9738, PMID: 11375416, PMCID: PMC209295 [dostęp 2017-01-30] (ang.).
  72. ↑ Fonseca V, Guba SC, Fink LM. Hyperhomocysteinemia and the endocrine system: implications for atherosclerosis and thrombosis. „Endocr Rev”. 5, s. 738–759, 1999. PMID: 10529901. 
  73. ↑ Ilan Y, Eid A, Rivkind AI, Weiss D, Dubin Z, Yatziv S. Gastrointestinal involvement in homocystinuria. „J Gastroenterol Hepatol”. 8. 1, s. 60–62, 1993. PMID: 8439664. 
  74. ↑ Makins RJ, Gertner DJ, Lee PJ. Acute pancreatitis in homocystinuria. „J Inherit Metab Dis”. 2, s. 190–191, 2000. PMID: 10801062. 
  75. ↑ J.E. Collins, D.P. Brenton, Pancreatitis and homocystinuria, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 13 (2), 1990, s. 232–233, PMID: 2116556.
  76. ↑ P. Simon i inni, Acute and chronic pancreatitis in patients with inborn errors of metabolism, „Pancreatology”, 1 (5), 2001, s. 448–456, PMID: 12120223.
  77. ↑ Bass HN, LaGrave D, Mardach R, Cederbaum SD, Fuster CD, Chetty M. Spontaneous pneumothorax in association with pyridoxine-responsive homocystinuria. „J Inherit Metab Dis”. 20. 6, s. 831–832, 1997. PMID: 9427154. 
  78. ↑ Uhlendorf BW, Mudd SH. Cystathionine synthase in tissue culture derived from human skin: enzyme defect in homocystinuria. „Science”. 160, s. 1007–1009, 1968. PMID: 5647845. 
  79. ↑ Uhlendorf BW, Conerly EB, Mudd SH. Homocystinuria: studies in tissue culture. „Pediatr Res”. 7, s. 645–658, 1973. PMID: 4718763. 
  80. ↑ G.L. Spaeth, G.W. Barber, Prevalence of homocystinuria among the mentally retarded: evaluation of a specific screening test, „Pediatrics”, 40, 1967, s. 586–589, PMID: 6051058.
  81. ↑ Wadman SK, Cats BP, de Bree PK. Sulfite oxidase deficiency and the detection of urinary sulfite. „Europ J Pediat”. 141, s. 62–63, 1983. 
  82. ↑ Shoji Y., Takahashi T., Sato W., Shoji Y., Takada G. Acute life-threatening event with rhabdomyolysis after starting on high-dose pyridoxine therapy in an infant with homocystinuria. „J Inherit Metab Dis”. 4 (21), s. 439–440, 6 1998. PMID: 9700609. 
  83. ↑ Guttormsen AB., Ueland PM., Kruger WD., Kim CE., Ose L., Følling I., Refsum H. Disposition of homocysteine in subjects heterozygous for homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency: relationship between genotype and phenotype. „Am J Med Genet”. May 1;100. 3, s. 204–213, 2001. PMID: 11343305. 
  84. ↑ Cottington EM., LaMantia C., Stabler SP., Allen RH., Tangerman A., Wagner C., Zeisel SH., Mudd SH. Adverse event associated with methionine loading test: a case report. „Arterioscler Thromb Vasc Biol”. Jun 1;22. 6, s. 1046–1050, 2002. PMID: 12067919. 
  85. ↑ Krupková-Meixnerová L., Veselá K., Vitová A., Janosíková B., Andel M., Kozich V. Methionine-loading test: evaluation of adverse effects and safety in an epidemiological study. „Clin Nutr”. 21. 2, s. 151–156, 2002. DOI: 10.1054/clnu.2001.0523. PMID: 12056788. 
  86. ↑ Fowler B, Jakobs C. Post- and prenatal diagnostic methods for the homocystinurias. „Eur J Pediatr”. 157 Suppl 2, s. S88–93, 1998. PMID: 9587033. 
  87. ↑ Fowler B., Giles L., Cooper A., Sardharwalla IB. Chorionic villus sampling: diagnostic uses and limitations of enzyme assays. „J Inherit Metab Dis”. 12 Suppl 1, s. 105–117, 1989. PMID: 2509802. 
  88. ↑ D. Rabier i inni, Gestational age-related reference values for amniotic fluid amino acids: a useful tool for prenatal diagnosis of aminoacidopathies, „Prenatal Diagnosis”, 16 (7), 1996, s. 623–628, DOI: 10.1002/(SICI)1097-0223(199607)16:7<623::AID-PD921>3.0.CO;2-5, PMID: 8843471.
  89. ↑ Brenton DP, Dow CJ, James JI, Hay RL, Wynne-Davies R. Homocystinuria and Marfan’s syndrome. A comparison. „J Bone Joint Surg Br”. 54. 2, s. 277–298, 1972. PMID: 5034828. 
  90. ↑ S. Yap, E. Naughten, Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency in Ireland: 25 years’ experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 21 (7), 1998, s. 738–747, PMID: 9819703.
  91. ↑ Schwahn BC, Hafner D, Hohlfeld T, Balkenhol N, Laryea MD, Wendel U. Pharmacokinetics of oral betaine in healthy subjects and patients with homocystinuria. „Br J Clin Pharmacol”. 55. 1, s. 6–13, 2003. PMID: 12534635. 
  92. ↑ Yaghmai R, Kashani AH, Geraghty MT, Okoh J, Pomper M, Tangerman A, Wagner C, Stabler SP, Allen RH, Mudd SH, Braverman N. Progressive cerebral edema associated with high methionine levels and betaine therapy in a patient with cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. „Am J Med Genet”. Feb 15;108. 1, s. 57–63, 2002. PMID: 11857551. 
  93. ↑ Devlin AM, Hajipour L, Gholkar A, Fernandes H, Ramesh V, Morris AA. Cerebral edema associated with betaine treatment in classical homocystinuria. „J Pediatr”. 144. 4, s. 545–548, 2004. DOI: 10.1016/j.jpeds.2003.12.041. PMID: 15069409. 
  94. ↑ Tada H, Takanashi J, Barkovich AJ, Yamamoto S, Kohno Y. Reversible white matter lesion in methionine adenosyltransferase I/III deficiency. „AJNR Am J Neuroradiol”. 25. 10, s. 1843–1845, 2004. PMID: 15569761. 
  95. ↑ Braverman NE, Mudd SH, Barker PB, Pomper MG. Characteristic MR imaging changes in severe hypermethioninemic states. „AJNR Am J Neuroradiol”. 26. 10, s. 2705–2706, 2005. PMID: 16286426.  PDF.
  96. ↑ Matthews A, Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Chakrapani A, Wraith JE, Moat SJ, Bonham JR, Tucker GT. An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimising the dosage regimen of betaine in homocystinuria. „Br J Clin Pharmacol”. 54. 2, s. 140–146, 2002. PMID: 12207633. 
  97. ↑ a b Gissen P, Wright J, McDonald A, Preece MA, Green A, Chakrapani A (2003) Patient with pyridoxine-unresponsive homocystinuria treated with betaine in pregnancy. J Inherit Metab Dis 26:75.
  98. ↑ a b Levy HL, Vargas JE, Waisbren SE, Kurczynski TW, Roeder ER, Schwartz RS, Rosengren S, Prasad C, Greenberg CR, Gilfix BM, MacGregor D, Shih VE, Bao L, Kraus JP. Reproductive fitness in maternal homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. „J Inherit Metab Dis”. 4 (25), s. 299–314, 8 2002. PMID: 12227460. 
  99. ↑ a b Vilaseca MA., Cuartero ML., Martinez de Salinas M., Lambruschini N., Pintó X., Urreizti R., Balcells S., Grinberg D. Two successful pregnancies in pyridoxine-nonresponsive homocystinuria. „J Inherit Metab Dis”. 6 (27), s. 775–777, 2004. PMID: 15617186. 
  100. ↑ Wilcken DE, Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. „J Inherit Metab Dis”. 20. 2, s. 295–300, 1997. PMID: 9211201. 
  101. ↑ Yap S, Rushe H, Howard PM, Naughten ER. The intellectual abilities of early-treated individuals with pyridoxine-nonresponsive homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. „J Inherit Metab Dis”. 24. 4, s. 437–447, 2001. PMID: 11596648. 
  102. ↑ Gröbe H. Homocystinuria and oral contraceptives. „Lancet”. Jan 21;1. 8056, s. 158–159, 1979. PMID: 87596. 
  103. ↑ D.E. Neely, D.A. Plager, Management of ectopia lentis in children, „Ophthalmology Clinics of North America”, 14 (3), 2001, s. 493–499, PMID: 11705149.
  104. ↑ National Newborn Screening Status Report. [dostęp 2008-03-07]. [zarchiwizowane z tego adresu (2012-05-28)].
  105. ↑ Aoki K. Newborn screening in Japan. „Southeast Asian J Trop Med Public Health”. 34. Suppl 3, s. 80, 2003. PMID: 15906702. 

Linki zewnętrzne

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Media użyte na tej stronie

Star of life.svg

The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.

Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Homocystinurias pathways.svg
Autor: Filip em, Licencja: CC BY 3.0
Homocystinurias pathways
Beta cystathionine synthase.svg
Autor: Filip em, Licencja: CC BY-SA 4.0
Reakcja metaboliczna przemiany homocysteiny do cystationiny katalizowana przez syntazę β-cystationinową CBS przy udziale pirydoksyny. Reakcja syntazy β-cystationinowej.
Homocystinuria 3.gif
Homocystinuria
Homocystinuria 2.gif
Homocystinuria
Homocystinuria 1.gif
Homocystinuria