Ibuprofen

Ibuprofen
	; Enancjomery ibuprofenu
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	kwas (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propanowy
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	Ibuprofenum
inne	kwas 2-(p-izobutylofenylo)propionowy
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C13H18O2
Masa molowa	206,28 g/mol
Wygląd	biały lub prawie biały, krystaliczny proszek lub bezbarwne kryształy
	Identyfikacja
Numer CAS	15687-27-1; 31121-93-4 (sól sodowa); 79261-49-7 (sól potasowa); 51146-56-6 (izomer S); 51146-57-7 (izomer R); 63649-75-2 (sól wapniowa); 63649-77-4 (sól magnezowa); 63649-78-5 (sól glinowa); 66840-44-6 (sól miedziowa); 78416-80-5 (sól cynkowa)
PubChem	3672
DrugBank	DB01050
SMILES
	CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O
InChI
	InChI=1S/C13H18O2/c1-9(2)8-11-4-6-12(7-5-11)10(3)13(14)15/h4-7,9-10H,8H2,1-3H3,(H,14,15)
	InChIKey
	HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność w wodzie
	21 mg/l
	w innych rozpuszczalnikach
	aceton: łatwo; metanol: łatwo; chlorek metylenu: łatwo
Temperatura topnienia	75–78 °C
logP	3,97
Kwasowość (pKa)	4,91
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
Uwaga
Zwroty H	H302
Zwroty P	brak zwrotów P
	Europejskie oznakowanie substancji
	oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
	Szkodliwy; (Xn)
Zwroty R	R22
Zwroty S	S36
	NFPA 704
Na podstawie; podanego źródła	0 1 0
Numer RTECS	MU6640000
Dawka śmiertelna	LD50 320 mg/kg (szczur, dootrzewnowo)
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	M01 AE01; M01 AE51; M02 AA13; C01 EB16; G02 CC01; R02 AX02
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwbólowe, przeciwgorączkowe
Procent wchłaniania	ok. 80% (doustnie)
Biodostępność	49-73%
Okres półtrwania	1,8-4 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	90–99%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie, dożylnie, doodbytniczo

Opakowanie i tabletki ibuprofenu

Ibuprofen (łac. Ibuprofenum) – organiczny związek chemiczny, niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), pochodna kwasu propionowego o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

Zmniejsza obrzęk, poprawia ruchomość stawów i usuwa uczucie zdrętwienia w stawach. Hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza krzepliwość krwi. Działanie przeciwbólowe występuje po około 30 minutach i utrzymuje się przez 4 do 6 godzin. Ibuprofen jest wydalany z moczem w 60–90% w postaci metabolitów. Nie kumuluje się w organizmie. U noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży stosowany we wlewie dożylnym w celu zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego.

Historia

Ibuprofen opracowany został przez firmę Boots, brytyjskiego producenta leków, w początkach lat 60. XX wieku. Pracownicy Boots odkryli, że właściwości przeciwzapalne kwasu acetylosalicylowego były związane z obecnością grupy kwasu karboksylowego. Po przetestowaniu 6 tysięcy innych kwasów karboksylowych, które miały spełniać podobne funkcje, opracowali substancję początkowo nazwaną Brufen, której działanie przeciwzapalne było dwukrotnie silniejsze od kwasu acetylosalicylowego jako substancji referencyjnej.

W roku 1974 licencję na ibuprofen uzyskała amerykańska firma Upjohn, z zamiarem wyprodukowania leku opartego na substancji (pierwszy opracowany przez Upjohn lek nosił nazwę handlową Motrin). Ochrona patentowa substancji wygasła w roku 1985, co spowodowało wprowadzenie na rynek leków generycznych^[6].

Synteza

Oryginalny proces syntezy ibuprofenu opracowany w firmie Boots składa się z 6 etapów. Związkiem wyjściowym jest izobutylobenzen, który po acetylowaniu metodą Friedela-Craftsa daje keton p-izobutylofenylowo–metylowy. Z tego związku, w reakcji Darzensa z chlorooctanem etylu, otrzymuje się α,β-epoksy ester, z którego w wyniku dekarboksylacji i hydrolizy powstaje aldehyd zawierający o 1 atom węgla więcej niż keton z etapu II. Kolejna reakcja z hydroksyloaminą daje oksym, przekształcany następnie w nitryl, który hydrolizowany jest do końcowego produktu^[7]:

Po wygaśnięciu ochrony patentowej ibuprofenu utworzona została firma BHC (obecnie BASF^[8]), w której opracowano nową, bardziej ekonomiczną metodę syntezy ibuprofenu. Proces ten składa się z trzech etapów i wykorzystuje się w nim ten sam związek wyjściowy (izobutylobenzen). Wstępne acetylowanie jest także reakcją Friedla-Craftsa, jednak z wykorzystaniem innego katalizatora – bezwodnego fluorowodoru (będącego także rozpuszczalnikiem w tej reakcji^[8]) – który w przeciwieństwie do AlCl₃ można łatwo odzyskiwać i wykorzystywać wielokrotnie (AlCl₃ w trakcie reakcji ulega hydrolizie i jest usuwany jako odpad)^[7]. Powstały keton jest uwodorniany katalitycznie na niklu Raneya do alkoholu, który poddaje się karbonylowaniu na katalizatorze palladowym, uzyskując produkt końcowy^[7]:

Optymalizacja syntezy ibuprofenu jest przykładem tzw. zielonej chemii. Znacząco zredukowana została ilość odpadów (z 60% teoretycznej masy substratów do 23%), a biorąc pod uwagę wykorzystanie powstającego kwasu octowego (jedynego produktu ubocznego), wydajność materiałowa sięga 99%. Ponadto wszystkie etapy przebiegają wobec katalizatorów wielokrotnego użytku. Proces ten w roku 1997 został nagrodzony wyróżnieniem Greener Synthetic Pathways Award^[8].

Działanie

Działanie leku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz: (1) konstytutywnej (COX-1) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne w przewodzie pokarmowym i nerkach; (2) indukowanej (COX-2) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia. Z przewodu pokarmowego wchłania się bardzo szybko, częściowo w żołądku i w większym stopniu w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 1–2 h po podaniu tabletki, a 1 h po podaniu zawiesiny. Metabolizm zachodzi w wątrobie. Biologiczny okres półtrwania we krwi wynosi około 2 godzin. W 90% wiąże się z białkami osocza. Wydala się z moczem w postaci 2 nieczynnych metabolitów. Eliminowany całkowicie z krwi w ciągu 24 h od podania ostatniej dawki. Hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż kwas acetylosalicylowy)^[9].

Stereochemia

Ibuprofen posiada chiralny atom węgla w pozycji α reszty propionianowej. Występuje więc w dwóch formach enancjomerycznych, mogących różnić się znacząco właściwościami farmakokinetycznymi i metabolizmem. Stwierdzono, że formą aktywną zarówno in vitro, jak i in vivo jest (S)-(+)-ibuprofen (deksibuprofen). Sugerować to mogło, że dla polepszenia selektywności i skuteczności leku korzystne powinno być stosowanie tylko aktywnego enancjomeru zamiast mieszaniny racemicznej (tak jak w spokrewnionym strukturalnie naproksenie).

Dalsze badania in vivo wykazały jednak istnienie w organizmach ssaków izomerazy (epimerazy 2-arylopropionylo-CoA), przekształcającej (R)-ibuprofen w aktywny enancjomer (S)^[10]^[11]. Z tej przyczyny oraz ze względu na kosztowny proces uzyskiwania czystego enancjomeru S, większość preparatów handlowych zawiera oba enancjomery.



(R)-ibuprofen	(S)-ibuprofen

Wskazania

Jako lek przeciwbólowy (łagodne i średnie bóle) i przeciwzapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych i kręgosłupa oraz innych chorobach reumatycznych. Również w leczeniu zmian pourazowych, przeciążeniowych i zapalnych tkanek okołostawowych: ścięgien, więzadeł, mięśni, torebek stawowych, kaletek maziowych i pochewek ścięgnistych. Także w innych stanach bólowych (m.in. bóle głowy, zębów, miesiączkowe) oraz w gorączce^[9].

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, skaza krwotoczna. Ostrożnie w astmie oskrzelowej, niewydolności nerek, wątroby i serca oraz u dzieci poniżej 12 roku życia^[9].

Interakcje

Jeśli równocześnie stosuje się doustnie leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn, mogą wystąpić krwawienia. Zwiększa toksyczność metotreksatu, zmniejsza działanie leków moczopędnych, zwiększa stężenie litu i digoksyny. W razie równoczesnego stosowania kortykosteroidów zwiększa się ryzyko działań niepożądanych w przewodzie pokarmowym, włącznie z krwawieniami. Antagonisty receptora H₂ zmniejszają działanie leku. Probenecyd i sulfinpirazon przedłużają działanie ibuprofenu. Alkohol nasila działanie leku. Łączne podawanie z innymi NLPZ może wywołać alergię krzyżową.

Działania niepożądane

Ogólne: odbijanie, niestrawność, nudności, bóle w nadbrzuszu, wzdęcia, biegunka, zaparcie, brak łaknienia, rzadziej wrzód żołądka lub dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego^[9];

Odczyny alergiczne: skórne reakcje uczuleniowe, rumień, obrzęki, osutka, pokrzywka, nieżyt nosa, astma oskrzelowa: w razie dużych dawek bóle i zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie, zatrzymanie płynów, obrzęki, zaburzenia widzenia, senność, upośledzenie czynności nerek; rzadko w długotrwałym leczeniu może wystąpić niedokrwistość hemolityczna, granucytopenia i małopłytkowość. W przypadku stosowania deksibuprofenu możliwe jest zmniejszenie częstości występowania niektórych działań niepożądanych.

Przedawkowanie

Nie daje typowego obrazu klinicznego. Brak antidotum i leczenia swoistego. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe oraz płukanie żołądka. Nie zaleca się wywoływania wymiotów^[12]. Ostre przedawkowanie ibuprofenu wiąże się ze znacznie mniejszym ryzykiem hepatotoksyczności niż w przypadku paracetamolu, ale z drugiej strony z większym ryzykiem krwawienia z układu pokarmowego^[13]. Rzadko występują: napady drgawkowe, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, niedociśnienie, bradykardia, tachykardia, migotanie przedsionków, śpiączka, ostra niewydolność nerek, sinica, depresja oddechowa i zatrzymanie krążenia^[14]. Ponieważ niektóre niesteroidowe leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe dostępne są bez recepty (w tym ibuprofen) to poważne działania niepożądane i nieświadome przedawkowanie (np. podczas nasilenia sezonowych infekcji wirusowych) może mieć miejsce i czasem prowadzić do śmierci^[15].

Ciąża

Kategoria C.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi

W okresie okołoporodowym – D.

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Dawkowanie

Indywidualnie w zależności od ciężkości choroby i tolerancji na lek. Podane dawki odnoszą się do ibuprofenu w postaci racematu, w razie stosowania deksibuprofenu powinny być one zmniejszone o 25% (100 mg mieszaniny racemicznej odpowiada 75 mg deksibuprofenu)^[9].

Dorośli: W chorobach reumatycznych 200–800 mg 3 razy na dobę. Przeciwbólowo 200–400 mg 4–6 razy na dobę. W bolesnych miesiączkach 400 mg 4 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa bez konsultacji z lekarzem 1,2 g, pod nadzorem medycznym 3,2 g^[9].

Dzieci od 6. miesiąca do 12 roku życia: przeciwgorączkowo 5–10 mg/kg masy ciała (w zależności od wyniku pomiaru temperatury), maksymalna dawka dobowa 40 mg/kg masy ciała^[9].

Miejscowo: 4–10 cm kremu wcierać w chorobowo zmienione miejsca. W przypadku dużych krwiaków lub skręceń można stosować pod opatrunkiem okluzyjnym^[9].

Preparaty na rynku polskim

Większość preparatów dostępna jest bez recepty (z przepisu lekarza wydaje się tylko te refundowane, na przykład Ibuprofen 200 mg, 60 tabletek w opakowaniu^[16]).

Preparaty proste
Brufen, Bufenik, Dolgit, Ibalgin, Ibufen, Ibum, Ibumax, Ibupar, Ibuprofen (plus doprecyzowanie, zwykle nazwa producenta), Ibuprom, Iburapid, IbuTeva, Ifenin, Kidofen, MIG, Milifen, Nurofen, Pedea, Pediprofen, Spedifen

Preparaty złożone

ibuprofen + pseudoefedryna: Acatar Zatoki, Ibum Grip, Ibum Zatoki, Ibuprom Zatoki, Infex Zatoki, Metafen Zatoki, Modafen Extra Grip, Nurofen Zatoki, Rinafen Zatoki
ibuprofen + fenylefryna: Modafen Grip
ibuprofen + paracetamol: Kidofen Duo, Metafen, Nurofen Ultima
ibuprofen + kodeina: Nurofen Plus
ibuprofen + mentol: Dip Rilif (żel)
ibuprofen + lewomentol: Ibum (żel)
ibuprofen + heparynoidy: Ibalgin Sport (krem)

Przypisy

↑ ^a ^b ^c ^d ^e Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491, ISBN 978-83-88157-53-0 .
↑ ^a ^b Ibuprofen, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2013-02-24] (ang.).
↑ ^a ^b Ibuprofen, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01050 (ang.).
↑ ^a ^b Ibuprofen (ang.). The Chemical Database. Wydział Chemii Uniwersytetu w Akronie. [dostęp 2013-02-24].^{[niewiarygodne źródło?]}
↑ Ibuprofen (nr I4883) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Polski.
↑ Neil Schlager, Jayne Weisblatt, David E. Newton, (red.): Chemical Compounds. Thomson Gale, 2006, s. 9-13. ISBN 978-1-4144-0150-8.
↑ ^a ^b ^c Ibuprofen – a case study in green chemistry. ChemWiki. [dostęp 2012-09-14].
↑ ^a ^b ^c Presidential Green Chemistry Challenge: 1997 Greener Synthetic Pathways Award. Environmental Protection Agency. [dostęp 2011-01-07]. [zarchiwizowane z tego adresu (2013-07-27)].
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Ibuprofen (opis profesjonalny). Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-06-13].
↑ Tracy TS., Hall SD. Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A. „Drug Metab Dispos”. 20. 2, s. 322-7, 1992. PMID: 1352228.
↑ Reichel C., Brugger R., Bang H., Geisslinger G., Brune K. Molecular cloning and expression of a 2-arylpropionyl-coenzyme A epimerase: a key enzyme in the inversion metabolism of ibuprofen. „Mol Pharmacol”. 51. 4, s. 576-82, 1997. PMID: 9106621. Pełny tekst
↑ Position paper: Ipecac syrup.. „Journal of toxicology. Clinical toxicology”. 2 (42), s. 133–43, 2004. PMID: 15214617.
↑ 08-06whichpainkiller.pub. [dostęp 2009-07-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (2009-04-07)].
↑ Vale JA., Meredith TJ. Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management.. „Medical toxicology”. 1 (1). s. 12–31. PMID: 3537613.
↑ RR. Stevenson RR. i inni, Mortality During the Winter Flu Epidemic--Two Cases of Death Associated With Self-Medication, „Scottish Medical Journal”, 2001, DOI: 10.1177/003693300104600307, PMID: 11501327 [dostęp 2020-03-27] (ang.).
↑ Wyszukiwarka refundowanych leków, środków spożywczych oraz wyrobów medycznych

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[FP8-1] Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491, ISBN 978-83-88157-53-0 .

[CID-2] Ibuprofen, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2013-02-24] (ang.).

[DB-3] Ibuprofen, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01050 (ang.).

[AKRON-4] Ibuprofen (ang.). The Chemical Database. Wydział Chemii Uniwersytetu w Akronie. [dostęp 2013-02-24].^{[niewiarygodne źródło?]}

[SA-5] Ibuprofen (nr I4883) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Polski.

[gale-6] Neil Schlager, Jayne Weisblatt, David E. Newton, (red.): Chemical Compounds. Thomson Gale, 2006, s. 9-13. ISBN 978-1-4144-0150-8.

[rsc-7] Ibuprofen – a case study in green chemistry. ChemWiki. [dostęp 2012-09-14].

[Award-8] Presidential Green Chemistry Challenge: 1997 Greener Synthetic Pathways Award. Environmental Protection Agency. [dostęp 2011-01-07]. [zarchiwizowane z tego adresu (2013-07-27)].

[medprak-9] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Ibuprofen (opis profesjonalny). Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-06-13].

[10] Tracy TS., Hall SD. Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A. „Drug Metab Dispos”. 20. 2, s. 322-7, 1992. PMID: 1352228.

[11] Reichel C., Brugger R., Bang H., Geisslinger G., Brune K. Molecular cloning and expression of a 2-arylpropionyl-coenzyme A epimerase: a key enzyme in the inversion metabolism of ibuprofen. „Mol Pharmacol”. 51. 4, s. 576-82, 1997. PMID: 9106621. Pełny tekst

[pmid15214617-12] Position paper: Ipecac syrup.. „Journal of toxicology. Clinical toxicology”. 2 (42), s. 133–43, 2004. PMID: 15214617.

[13] 08-06whichpainkiller.pub. [dostęp 2009-07-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (2009-04-07)].

[pmid3537613-14] Vale JA., Meredith TJ. Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management.. „Medical toxicology”. 1 (1). s. 12–31. PMID: 3537613.

[15] RR. Stevenson RR. i inni, Mortality During the Winter Flu Epidemic--Two Cases of Death Associated With Self-Medication, „Scottish Medical Journal”, 2001, DOI: 10.1177/003693300104600307, PMID: 11501327 [dostęp 2020-03-27] (ang.).

[16] Wyszukiwarka refundowanych leków, środków spożywczych oraz wyrobów medycznych

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

R02AA – Środki antyseptyczne	ambazon dekwalinium alkohol dichlorobenzylowy chloroheksydyna chlorek cetylopirydyniowy benzetonium mirystyl-benzalkonium chlorochinaldol heksylorezorcynol oksychinol powidon-jod chlorek benzalkonium cetrymonium heksamidyna fenol oktenidyna
R02AB – Antybiotyki	neomycyna tyrotrycyna fusafungina bacitracyna gramicydyna
R02AD – Środki miejscowo znieczulające	benzokaina lidokaina kokaina dyklonina
R02AX – Inne	flurbiprofen ibuprofen benzydamina

Navigation

Nawigacja

Portale tematyczne