Interakcja farmakologiczna

W medycynie określenie interakcja farmakologiczna lub inaczej interakcja leków stosuje się, gdy jedna substancja lecznicza wpływa na aktywność drugiej po jednoczesnym ich podaniu. Chociaż teoretycznie działanie to może być zarówno pozytywne jak i negatywne to jednak najczęściej określenie to stosuje się do interakcji niepożądanych.

Interakcje farmakologiczne mogą dawać następujące skutki ogólne:

• synergistyczny – zwiększony efekt działania jednej z substancji – w takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki terapeutycznej drugiego leku; czasami taka interakcja jest pożądana np. w przypadku działania przeciwbólowego, gdy przy jednoczesnym zastosowaniu paracetamolu i kodeiny zwiększony jest przeciwbólowy efekt działania kodeiny (i umożliwia to stosowanie mniejszych dawek kodeiny, która ma potencjał uzależniający i może powodować m.in. zaparcia)
• antagonistyczny – efekt działania substancji leczniczej jest niższy od przewidywanego; taka kombinacja zazwyczaj nie ma uzasadnienia terapeutycznego i może być szkodliwa (np. zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny przez jednoczesne podanie witaminy K i zagrożenie wystąpieniem zakrzepów/zatorów)
• nowy efekt działania – który nie powstaje przy użyciu substancji leczniczych podawanych z osobna; często jest to zwiększone ryzyko efektów ubocznych (np. reakcja disulfiramowa po łącznym zastosowaniu doustnego leku przeciwcukrzycowego chlorpropamidu i napoju zawierającego alkohol etylowy)

Osobnym zagadnieniem jest wpływ obecności substancji leczniczej w płynach ustrojowych na wyniki badań laboratoryjnych, który jest nazywany interferencją analityczną^[1].

Interakcje między podawanymi lekami są zazwyczaj łagodne i zależą od składu chemicznego, postaci leczniczej oraz czasu i miejsca podania substancji leczniczej^[2]. Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakologicznej wzrasta wykładniczo wraz z kolejnym przyjmowanym lekiem. Ma to szczególne znaczenie w przypadku osób w starszym wieku, którzy często otrzymują od trzech do dziewięciu (lub więcej) leków. Badanie ankietowe przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych na licznej grupie osób w wieku lat 65 i więcej wykazały, że 51% z nich przyjmuje 5 i więcej leków tygodniowo, a 12% używa powyżej 10 leków tygodniowo^[3]. Istnieją internetowe aplikacje, dzięki którym można sprawdzić czy występują interakcje farmakologiczne^[4][5]. Mogą również występować interakcje między podawanymi lekami i spożywaną żywnością, które nie zawsze są do przewidzenia.

Około 20% działań niepożądanych wynika z interakcji leków. Dotyczy to również przypadków śmiertelnych. Zatem znajomość interakcji farmakologicznych pozwala na szacunkową ocenę czy korzyści płynące z danej farmakoterapii znacząco przeważają nad ryzykiem działań niepożądanych.

Czynniki promujące interakcje farmakologiczne

Uzyskanie korzyści z interakcji farmakologicznej jest możliwe. Jednakże większą uwagą obejmuje się negatywne interakcje ze względu na ich znaczenie patologiczne, a także dlatego, że mogą wystąpić nieoczekiwanie lub prowadzić do błędnej diagnozy. Do czynników czy warunków które promują pojawienie się interakcji należą:

• Podeszły wiek: czynniki dotyczące zmian ludzkiej fizjologii, które wpływają na leki. Na przykład metabolizm wątrobowy, funkcjonowanie nerek, transmisja nerwowa lub funkcjonowanie szpiku kostnego pogarszają się wraz z wiekiem. W dodatku starszy wiek i towarzyszące mu otępienie mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia pomyłek przy podawaniu leków.
• Polifarmakologia: większa różnorodność przyjmowanych leków promuje interakcje między nimi.
• Czynniki genetyczne: geny syntetyzują enzymy, które metabolizują substancje lecznicze. Niektóre rasy ludzkie mają wariacje genotypowe, które wpływają na spadek lub wzrost aktywności tych enzymów. Konsekwencją tego mogłaby być większa podatność na interakcje farmakologiczne i częstsze efekty uboczne. Jest to widoczne zwłaszcza w wariacjach genotypowych izoenzymów układu cytochromu P450.
• Choroby wątroby lub nerek: leki, które są metabolizowane w wątrobie lub/i eliminowane przez nerki mogą mieć zmienione stężenie, jeżeli jeden z tych narządów nie działa poprawnie. Jest to przyczyną zwykle zwiększonego stężenia leków we krwi.
• Poważne choroby, które mogą ulec pogorszeniu w przypadku zmniejszenia dawki leku.
• Czynniki farmakozależne:
  • Indeks terapeutyczny szpiku: różnica pomiędzy efektywną dawką terapeutyczną a dawką toksyczną jest mała. Przykładem takiego leku jest digoksyna.
  • Pochyła krzywa odpowiedzi na dawkę leku: małe zmiany dawkowania powodują duże zmiany w stężeniu osoczowym leku.
  • Wyczerpana rezerwa metabolizmu wątrobowego: w dodatku do efektu dawki może powodować zwiększone stężenie osoczowe leku i powolniejszą jego eliminację przez wątrobę.

Unikanie interakcji

Sposoby ograniczenia wystąpienia interakcji farmakologicznych są następujące:

• Edukacja lekarza, rozpoznanie możliwej interakcji przed podaniem leku pacjentowi lub zastosowanie alternatywnego leku, który nie wywołuje reakcji niepożądanych.
• Unikanie zbędnych kombinacji leków.
• Edukacja pacjenta – lekarz może poinformować pacjenta o możliwości zaistnienia ewentualnych interakcji i związanych z tym symptomów. Informacje o interakcjach leku z innymi lekami i o działaniach niepożądanych znajdują się również na ulotce dołączonej do leku.
• Nadzór lekarski – ocena wskazań dla każdego leku przy jednoczesnym podawaniu wielu leków, zmniejszanie dawki gdy przyjmowany jednocześnie lek hamuje jego metabolizm (a zatem podnosząc jego stężenie we krwi), kontrola stężeń leków o wąskich zakresach stężenia terapeutycznego (unikanie działania toksycznego lub niedostatecznego wynikającego z wpływu na metabolizm leku), ustalenie dawkowania i czasu przyjmowania leków (gdy jeden z leków wpływa na wchłanianie drugiego leku).

Interakcje lek-żywność

Interakcje lek-żywność dotyczą wszystkich etapów łańcucha farmakologicznego leku, a najczęściej absorpcji leku w przewodzie pokarmowym. Może to prowadzić do obniżenia ich efektywności. Pożywienie może zmieniać właściwości biochemiczne leku, jak również zaburzać jego wydalanie z organizmu. Dlatego pewne leki powinny być podawane na czczo. W przypadku innych leków wskazane jest aby podawać je wraz z pokarmem w celu zmniejszenia podrażnienia żołądka.

Niekorzystne interakcje lek-żywność^[6][7]

Interakcje dodatków do żywności z przyjmowanymi lekami

Powszechnie dostępne na rynku środki spożywcze zawierają oprócz składników zasadniczych także znaczne ilości substancji o dużej aktywności biologicznej i szerokim spektrum potencjalnie szkodliwego działania dla człowieka^[8]. Mowa tu o ulepszaczach, konserwantach, pozostałościach pestycydów, nawozach sztucznych, antybiotykach, hormonach wzrostu i t.p. Te wszystkie związki chemiczne, często kumulujące się w organizmie, nie tylko zatruwają organizm ale także wpływają w istotny sposób na przemiany przyjmowanych leków, osłabiając efekt terapeutyczny oraz zwiększając ich działania uboczne.

Interakcje odwrotne

Znaczna grupa leków, wpływająca na wchłanianie, metabolizm i wydalanie wielu składników pokarmowych wywołuje niedobory żywieniowe^[9]. Wymienić tu można m.in. pankreatynę, sulfasalazynę i kolestipol, które stosowane przewlekle, mogą doprowadzić do niedoborów kwasu foliowego. Z kolei niski poziom tej witaminy powoduje m.in. zaburzenia przemiany homocysteiny, odpowiedzialnej za wzrost ryzyka miażdżycy naczyń tętniczych i żylnych. Istotne dla zdrowia osłabienie wchłaniania wielu składników odżywczych występuje głównie wtedy, gdy leki odpowiedzialne za to zjawisko przyjmowane są o nie odpowiedniej porze w stosunku do posiłków.

Wpływ leków na wchłanianie składników odżywczych^[10].

Wskazówki dla przyjmujących leki

Na rynku dostępnych jest wiele leków i tzw. suplementów diety. Wszystkie te środki mogą powodować niepożądane efekty uboczne. Ludzie często biorą więcej niż jeden lek, czasami jednocześnie z tzw. suplementami diety. Prawie zawsze dotyczy to osób starszych i chorych przewlekle. W takich przypadkach działania niepożądane występują częściej. Warto zanotować poniższe praktyczne wskazówki, aby ustrzec się działań niepożądanych^[10]:

• Zawsze noś ze sobą pełną listę aktualnie przyjmowanych leków (również tych dostępnych bez recepty), leków ziołowych i suplementów diety z rozpisaną dzienną dawką (nazwa leku – ile razy dawki podstawowej – kiedy),
• Gdy lekarz przepisuje Ci nowy lek zawsze pokazuj mu listę aktualnie przyjmowanych leków.
• Jeżeli masz alergię na dany lek zawsze przypomnij o tym swojemu lekarzowi.
• Zawsze zapoznawaj się z treścią ulotki dołączonej do opakowania przyjmowanego leku.
• Musisz przestrzegać dawkowania swoich leków. W razie wszelkich wątpliwości zapytaj się swojego lekarza lub farmaceuty w jaki sposób, kiedy i ile dawek przyjmować.
• Jeżeli występują jakiekolwiek niepożądane efekty działania leku (zwłaszcza te wymienione w ulotce dołączonej do opakowania lekarstwa) bezzwłocznie zwróć się do farmaceuty lub do swojego lekarza.
• Leki najlepiej popijać szklanką wody. Zapobiega to podrażnieniu żołądka i ułatwia absorpcję. Nie należy leków popijać kawą, herbatą, napojami ani sokami (zwłaszcza grejpfrutowym).
• Jeśli posiłek zaburza działanie leku to należy go zażywać 1-2 godziny przed lub 2 godziny po posiłku.
• Należy unikać równoczesnego przyjmowania leków z preparatami witaminowo-mineralnymi.
• Alkohol niemal zawsze reaguje z lekami, dlatego nie wolno go mieszać z lekami.
• Należy zadbać o to, aby zawsze z wyprzedzeniem zaopatrzyć się w odpowiedni zapas aktualnie przyjmowanych leków, w celu uniknięcia przerywania terapii z powodu ich braku.

Interakcje lek-leki ziołowe

Ziołolecznictwo to przygotowanie i stosowanie leków o pochodzeniu roślinnym. Nie należy mylić ziołolecznictwa z homeopatią, ponieważ dawki substancji aktywnych zawartych w preparatach ziołowych są znaczące i mają działanie terapeutyczne jak i mogą prowadzić do niepożądanych interakcji z konwencjonalnymi substancjami leczniczymi. Brak wiedzy teoretycznej pacjenta i brak konsultacji z lekarzem (ok. 70% chorych) w połączeniu z zachętą ze strony rodziny i przyjaciół do stosowania preparatów ziołowych wraz z lekami konwencjonalnymi sprzyja niepożądanym interakcjom. Najbardziej narażone są osoby starsze i przewlekle chorzy, którzy mają świadomość niewielkiej skuteczności farmakoterapii konwencjonalnej. Interakcje lek-leki ziołowe są bardziej nieprzewidywalne ze względu na mnogość różnych substancji zawartych w ziołach. Popularniejsze zioła^[11] zostały ujęte w poniższej tabeli

Interferencja analityczna

Detekcja parametrów analitycznych jest oparta o fizykochemiczne interakcje pomiędzy badanymi substancjami a reagentami zaprojektowanymi specjalnie do pomiaru stężenia tych substancji. Pomiary mogą ulec zaburzeniu w związku z obecnością leku, który może podnosić lub zmniejszać niektóre wskaźniki laboratoryjne. Na przykład poziom cholesterolu i frakcji lipidowych może być przeszacowany w związku z obecnością we krwi leków psychotropowych. Nie należy mylić tej interferencji analitycznej (na poziomie in vitro) z wpływem niektórych leków na wzrost poziomu cholesterolu we krwi w związku z wpływem na jego metabolizm (in vivo).

Interakcje w fazie farmaceutycznej

Są to interakcje zachodzące w wyniku zmieszania roztworów leków przed ich dożylnym podaniem pacjentowi. Obejmują fizyczno-chemiczne oddziaływanie leków względem roztworu, wynikają zatem z przewidywalnych reakcji chemicznych. Prowadzą do utraty działania biologicznego leków. Zazwyczaj obserwuje się wytrącenie osadu, ale może być brak widocznego efektu. Interakcje fazy farmaceutycznej są bardzo liczne i trudne do zapamiętania, dlatego należy kierować się prostymi regułami:

• podawanie leków dożylnie w bolusie (tzn. w dużej dawce), np. jednoczesne podanie penicyliny i aminoglikozydu prowadzi do wytrącenia osadu
• podawanie leków pompą infuzyjną,
• podawanie leków do płynów infuzyjnych tylko do roztworu glukozy lub soli fizjologicznej,
• unikanie mieszania leków w tym samym płynie infuzyjnym chyba że połączenie ich będzie bezpieczne jak np. chlorku potasu z insuliną.

Przyczyny interakcji w fazie farmaceutycznej:

• mała stabilność substancji leczniczych w zmienionym zakresie pH środowiska,
• dodatek substancji pomocniczych, rozpuszczalników, podłoży (np. witaminy A w maści),
• niewłaściwy sposób przygotowania leku,
• niewłaściwy sposób przechowywania leku (warunki) i niewłaściwe opakowanie.

Interakcje w fazie farmakodynamicznej

Farmakodynamika oznacza rozprzestrzenianie leku na poziomie układów, narządów i tkanek. Interakcje te dotyczą przypadku, w którym pewne substancje czynne działają na ten sam receptor lub narząd wykonawczy bądź przez procesy sprzężenia zwrotnego prowadzą do wzmocnienia lub osłabienia ich działania.

Interakcje w fazie farmakokinetycznej

Interakcje te zachodzą w układzie LADME, a zatem na etapie:

• wchłaniania
• dystrybucji (rozmieszczenia leku w organizmie)
• metabolizmu
• wydalania

Interakcje farmakokinetyczne wpływają przede wszystkim na stężenie leku w ustroju.

Interakcje na etapie wchłaniania

Prowadzą do zmiany ilości lub szybkości wchłaniania leku. Interakcje te mogą być wynikiem:

• Adsorpcji jednych leków na powierzchni innych, np. na powierzchni węgla medycznego, absorpcja witamin rozpuszczalnych w tłuszczu na kolestyraminie
• Tworzenia trudno rozpuszczalnych połączeń kompleksowych, które nie mogą być wchłaniane, np. tetracykliny w obecności jonów wapnia (Ca²⁺) pochodzących z leków zobojętniających kwas żołądkowy albo z mleka, stają się niewchłanialne, a przez to nieskuteczne.
• Zmiany pH płynów ustrojowych i treści pokarmowych, np. dieta bogata w mięso zakwasza środowisko w żołądku i jelitach co nasila wchłanianie leków o charakterze kwasowym, np. aspiryny, natomiast zalkalizowanie treści pokarmowej, przez leki zobojętniające albo dietę jarską prowadzi do nasilenia wchłaniania zasad takich jak ranitydyna i papaweryna
• Nasilenia perystaltyki jelit, wiele środków przeczyszczających hamuje wchłanianie jelitowe
• Zwiększenia ukrwienia miejsc, w których podano leki, np. maści rozgrzewające mogą zwiększać wchłanianie podanych w to samo miejsce kortykosterydów. Również leki rozszerzające naczynia poprawiają wchłanianie.
• Modyfikacja naturalnych barier – np. amfoterycyna przez modyfikację steroli błony komórkowej ułatwia przenikanie cyklofosfamidu do wnętrza komórek.

Bibliografia

• Oxford Textbook of Medicine fourth edition. David A. Warrell, Timothy M. Cox, John D. Firth, Edward J. Benz, Jr. New York: Oxford University Press, 2005, s. 1020. ISBN 0-19-857014-7.
• Farmakologia i toksykologia wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Peter Ruth, Monika Schafer-Korting (red. nauk. Włodzimierz Buczko). Wrocław: Medpharm Polska, Elsevier Urban&Partner, 2013, s. 106-113. ISBN 978-83-7609-719-0.
• Jarosz M. (red.). Dietetyka, żywność, żywienie w prewencji i leczeniu. 2017, ISBN 978-83-86060-88-7

Przypisy

Linki zewnętrzne

• Wyszukiwarka interakcji leków
• Wykaz leków wchodzących w interakcje z układem CYP 450