Kwas α-ketoglutarowy

Kwas α-ketoglutarowy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C5H6O5

Inne wzory

HOOC−(CO)−(CH
2)
2−COOH

Masa molowa

146,10 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

328-50-7

PubChem

51

DrugBank

DB03806

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)

Kwas α-ketoglutarowy, AKG – organiczny związek chemiczny z grupy dikarboksylowych ketokwasów, ketonowa pochodna kwasu glutarowego. W swojej strukturze zawiera grupę karboksylową i grupę ketonową, co wpływa na właściwości cząsteczki – grupa karboksylowa nadaje jej charakter kwasowy, natomiast grupa ketonowa wpływa na reaktywność związku. AKG charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie i jest nietoksyczny.

Występowanie

AKG występuje naturalnie w organizmie człowieka. Jest związkiem pośrednim w cyklu Krebsa, w którym podlega dekarboksylacji oksydatywnej katalizowanej przez kompleks dehydrogenazy kwasu alfa-ketoglutarowego – kluczowy punkt kontrolny cyklu. W wyniku reakcji powstaje sukcynylo-CoA, który podlega dalszym przemianom. AKG powstaje w obecności izocytrynianu w wyniku utlenienia i dekarboksylacji katalizowanych przez dehydrogenazę izocytrynianu. AKG jest w pełni metabolizowany w cyklu Krebsa. Obecny w organizmie człowieka AKG jest metabolizowany w enterocytach błony śluzowej jelita. W organizmie AKG krótki czas występuje w postaci wolnej, co jest prawdopodobnie związane z szybkim metabolizmem w enterocytach oraz wątrobie. W enterocytach AKG przekształcany jest w prolinę, leucynę i inne aminokwasy. Z uwagi na fakt, iż codzienna dieta nie zawiera AKG, a jedynie jego prekursory, jedynym źródłem tego związku dla ustroju jest jego synteza przez mikroflorę jelitową lub suplementacja wraz z dietą[3][4][5][6][7][8].

Funkcja fizjologiczna w organizmie

Metabolizm białek

AKG jest kluczową cząsteczką w metabolizmie białek. Bierze udział w transaminacji aminokwasów jako główny akceptor grup aminowych. W wyniku tych transformacji powstają glutaminian i ketokwas. Glutaminian następnie podlega oksydatywnej deaminacji, która prowadzi do całkowitego usunięcia z organizmu grup aminowych w postaci amoniaku. Natomiast powstający w wyniku transaminacji ketokwas może być wykorzystany do produkcji energii lub stanowić substrat w syntezie kwasów tłuszczowych lub glukozy. Utlenienie glutaminianu przez dehydrogenazę glutaminianową jest główną reakcją umożliwiającą usunięcie azotu z ustrojowej puli aminokwasów w formie toksycznego amoniaku (ściślej: jonów NH+
4), który następnie zostaje przekształcony do mniej toksycznego mocznika w cyklu mocznikowym w wątrobie. W reakcji utleniania glutaminianu akceptorem protonu i dwóch elektronów jest NAD+ lub NADP+. Wynikiem tej transformacji oprócz amoniaku jest alfa-ketoglutaran. Wysoki poziom amoniaku we krwi aktywuje reakcję katalizowaną przez syntetazę glutaminową, w wyniku której grupa aminowa zostaje przyłączona do kwasu glutaminowego i powstaje glutamina. Wówczas spada stężenie kwasu glutaminowego w organizmie, który jest ważnym neuroprzekaźnikiem oraz prekursorem syntezy GABA[3][6][9][7].

Źródło glutaminianu i glutaminy

W metabolizmie komórkowym AKG stanowi ważne źródło glutaminianu oraz glutaminy, które stymulują syntezę białek, hamują rozkład białek (aktyny i miozyny) w mięśniach szkieletowych oraz są istotnym źródłem energii dla enterocytów. W stanach niedoboru glukozy w organizmie, glutamina dostarcza energii dla wszystkich komórek stanowiąc więcej niż 60% całkowitej puli aminokwasów, tak więc AKG jako prekursor dla glutaminy jest znaczącym metabolitem energetycznym nie tylko dla enterocytów, ale także dla innych komórek organizmu[10].

Synteza kolagenu

AKG przyczynia się do intensyfikacji syntezy kolagenu poprzez trzy mechanizmy. Pierwszy związany jest z funkcją AKG jako kofaktora prolilo-4-hydroksylazy. Enzym katalizuje przekształcenie proliny w 4-hydroksyprolinę, kluczowy związek pośredni w formowaniu potrójnej helisy kolagenu. Drugi związany jest z faktem, że AKG zwiększa pulę reszt proliny przez glutaminian. Około 25% AKG, który dostaje się do organizmu wraz z dietą jest przekształcane do proliny w enterocytach. Trzeci mechanizm jest związany z wpływem AKG na układ endokrynny organizmu. W tym przypadku glutamina i glutaminian są przekształcane do ornityny i argininy, które stymulują wydzielanie hormonu wzrostu oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu I[11].

Przyrost masy mięśniowej

AKG może stanowić niesterydowy, naturalny anabolik, produkt zwiększający masę mięśniową na drodze hipertrofii przy jednoczesnym obniżeniu masy tkanki tłuszczowej[7].

Inne istotne funkcje w organizmie

  • Wpływa na zwiększoną produkcję białka mleka poprzez modulowanie szlaków sygnałowych mTOR i ERS w komórkach nabłonkowych sutka[12].
  • Zwiększa gęstość mineralną tkanki kostnej i poprawia odporność mechaniczną kości oraz prowadzi do wzrostu ilość kolagenu kostnego. Pozytywny wpływ AKG na metabolizm kostny może być również wynikiem zwiększonej produkcji niektórych peptydów regulatorowych jak np. IGF-1, czy też poprawy regulacji homeostazy kostnej pod wpływem czynników neurohormonalnych (np. kwas glutaminowy)[13][14].
  • Może odgrywać znaczącą rolę w tworzeniu kości poprzez wpływ na wzrost syntezy proliny, która z kolei odgrywa główną rolę w syntezie kolagenu, a więc w tworzeniu macierzy kostnej[13].
  • Ma zdolność zwiększania absorpcji jonów żelaza.
  • Bierze udział w stabilizacji układu odpornościowego, jako homolog oraz pochodna glutaminy stanowi ważne „paliwo” dla limfocytów oraz makrofagów.
  • Dzięki właściwościom antyoksydacyjnym wpływa ochronnie na układ nerwowy.
  • Pełni w organizmie rolę naturalnego „odtruwacza” poprzez transport azotu (drogą transaminacji). Jest odpowiedzialny za obniżenie stężenia wolnego amoniaku w organizmie przez co wpływa na obniżenie ryzyka niedokrwienia mózgu.

Otrzymywanie

Synteza chemiczna

AKG może być syntetyzowany z estrów dietylowych kwasu bursztynowego i szczawiowego. W pierwszym etapie następuje kondensacja obu związków w obecności etanolanu sodu[15]:

(CH
2COOEt)
2 + (COOEt)
2 _Na, EtOH, Et
2O, toluen_͕ EtOOC−C(O)−CH(COOEt)−CH
2−COOEt     (wydajność ok. 90%)

Uzyskany produkt pośredni po oczyszczeniu poddaje się hydrolizie i dekarboksylacji w warunkach kwasowych w temp. ok. 100 °C[15]:

EtOOC−C(O)−CH(COOEt)−CH
2−COOEt + HClaq → HOOC−C(O)−CH
2−CH
2−COOH + EtOH + CO
2     (wydajność ok. 80%)

Inną metodą jest reakcja estrów metylowych kwasu dichlorooctowego i kwasu akrylowego w obecności metanolanu sodu (bez rozpuszczalnika)[8]:

MeOOCCHCl
2 + CH
2=CHCOOMe + CH
3ONa → MeOOCCCl
2CH
2CH
2COOMe

Powstały 2,2-dichloroglutaran dimetylu przeprowadza się w AKG działając ługiem sodowym, a następnie zakwaszając środowisko kwasem solnym. Wydajność procesu wynosi ok. 75%[8].

Metody biotechnologiczne

Alternatywą dla syntezy chemicznej są procesy biotechnologiczne z wykorzystaniem mikroorganizmów[16]. Do naturalnych producentów zalicza się bakterie z gatunku Arthrobacter paraffineus, Bacillus natto, Bacillus megatherium, Bacterium succinicum, Escherichia coli, Pseudomonas fluorescens i Serratia marcescens, a także drożdży Yarrowia lipolytica. Najwyższe stężenia AKG wykazano podczas hodowli szczepu Y. lipolytica H355, który hodowany w pożywce zawierającej n-alkany produkował AKG w stężeniu 195 g/l. W przypadku bakterii najlepszym producentem AKG jest gatunek Arthrobacter paraffineus, który wykazuje zdolność syntezy AKG w stężeniu 70 g/l[17][6][18].

Zastosowanie

AKG jest używany w produkcji dodatków do żywności, suplementów diety, farmaceutyków, polimerów biodegradowalnych i preparatów stosowanych w rolnictwie oraz jako substrat w syntezie chemicznej związków heterocyklicznych[17].

Suplementy diety

Na rynku (głównie amerykańskim) występują suplementy diety zawierające sole AKG, głównie sole argininy, pirydoksyny, ornityny, kreatyny, histydyny i cytruliny. Dostępne są także środki zawierające kreatynę połączoną z AKG[14].

Czynnik terapeutyczny

  • W połączeniu z 5-hydroksymetylenofurfuralem jest doskonałym antyoksydantem przyczyniającym się do obniżenia stresu oksydacyjnego spowodowanego wolnymi rodnikami.
  • Wpływa na utrzymanie obniżonego poziomu glukozy w leczeniu neuropatii cukrzycowych.
  • Pozytywnie wpływa na układ krążenia przez co zwiększa się wydajność mięśni (bardziej efektywne dostarczenie energii do komórek podczas wysiłku fizycznego).
  • Przeciwdziała zasiedlaniu żołądka przez Helicobacter pylori oraz zakażeniom dróg moczowo-płciowych wywoływanych bakteriami ureolityczynymi[7].
  • W połączeniu z ornityną może mieć znaczenie w leczeniu sarkopenii poprzez zahamowanie rozwoju choroby oraz zmniejszenie utraty tkanki mięśniowej postępującej wraz z wiekiem[14].
  • Bierze udział w regeneracji (oczyszczaniu i odtruwaniu) wątroby.
  • Niweluje stany osłabienia organizmu.

Zastosowania techniczne

AKG może być wykorzystywany do modyfikacji magnetycznych nanocząstek opłaszczonych chitozanem, które z kolei mogą służyć jako nanoadsorbenty zdolne do usuwania barwników oraz toksycznych jonów Cu2+ z roztworów wodnych[19]. Ponadto, w połączeniu z jednym z trzech trioli (glicerol, 1,2,4-butanotriol, 1,2,6-heksanotriol) poddany termicznej polikondensacji pozwala na otrzymanie elastomerów o cennych właściwościach mechanicznych. Poli(triolo α-ketoglutaran) ze względu na swoje właściwości posiada duży potencjał aplikacyjny jako biomateriał (inżynieria tkankowa farmacja)[20]. Jest też wykorzystywany jako substrat w biochemicznej diagnostyce wielu chorób (zapalenia wątroby, zawału mięśnia sercowego, dystrofii mięśniowej i in.)[7].

Przypisy

  1. ↑ a b c d Kwas alfa-ketoglutarowy (nr 75890) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Polski. [dostęp 2012-03-14]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
  2. ↑ Kwas α-ketoglutarowy (nr 75890) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2012-03-14]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
  3. ↑ a b Maciejewska P., Ciemniak K., Szymanowska D., Charakterystyka, biosynteza i znaczenie funkcjonalne kwasu alfa-ketoglutarowego. Technologia żywności i żywienie człowieka – przegląd i badania. Red. Janiszewska M., Maciąg K., Wydawnictwo Tygiel, Lublin, 2018, ISBN 978-83-65932-18-1.
  4. ↑ Buddington R.K. i inni, Absorption of α-ketoglutarate by the gastrointestinal tract of pigs, „Comp Biochem Physiol A: Mol Integr Physiol.”, 138, 2004, s. 215–220, DOI: 10.1016/j.cbpb.2004.03.007, PMID: 15275656.
  5. ↑ N. Wu i inni, Alpha-Ketoglutarate: Physiological Functions and Applications, „Biomol Ther”, 1, 24, 2016, s. 1–8, DOI: 10.4062/biomolther.2015.078, PMID: 26759695, PMCID: PMC4703346.
  6. ↑ a b c Dąbek M. i inni, α-Ketoglutarate (AKG) absorption from pig intestine and plasma pharmacokinetics, Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition 89, 2005, s. 419–426.
  7. ↑ a b c d e Kruszewska D., Nowe medyczne zastosowanie alfa-ketoglutaranu, Patent PL/EP 1917959, 2007 [dostęp 2018-12-13].
  8. ↑ a b c Guoji Zhang, Process for preparation of alpha-ketoglutaric acid [zgłoszenie patentowe US20120095261A1], 13 października 2010 [dostęp 2019-06-11] (ang.).
  9. ↑ Kristensen N. B. i inni, Absorption and metabolism of α-ketoglutarate in growing pigs, „J. Anim. Physiol. Anim. Nutr.”, 86, 2002, s. 239–245, DOI: 10.1046/j.1439-0396.2002.00380.x, PMID: 15379910.
  10. ↑ Filip R., Pierzynowski S.G., The role of glutamine and α-ketoglutarate in gut metabolism and the potential application in medicine and nutrition, „Journal of Pre-Clinical and Clinical Research”, 1, 2007, s. 9–15 [dostęp 2018-12-13].
  11. ↑ Kowalik S. i inni, Relation between growth and bone collagen content in young pigs; effects of dietary α- ketoglutarate supplementation, „Bull Vet Inst Pulawy 55”, 2011, s. 287–292 [dostęp 2018-12-13].
  12. ↑ Chin R. M. i inni, The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR, „Nature”, 510, 2014, s. 397–401, DOI: 10.1038/nature13264, PMID: 24828042, PMCID: PMC4263271.
  13. ↑ a b Rafał Filip, Kwas α-ketoglutarowy a metabolizm tkanki kostnej (α-ketoglutaric acid and bone tissue metabolism), „Med Sci Tech”, 1, 48, 2007, s. 3–9 [dostęp 2018-12-13] (pol.).
  14. ↑ a b c S. Walrand, Ornithine alpha-ketoglutarate: couldit be a new therapeutic option for sarcopenia?, „J Nutr Health Aging.”, 2010, s. 570–577, DOI: 10.1007/s12603-010-0109-7, PMID: 20818473.
  15. ↑ a b E.M. Bottorff, L.L. Moore, α-Ketoglutaric acid, „Organic Syntheses”, 44, 1964, s. 67, DOI: 10.15227/orgsyn.044.0067 (ang.).
  16. ↑ Asai T. i inni, On α-ketoglutaric acid fermentation, „J Gen Appl Microbiol” (1), 1955, s. 308–346, DOI: 10.2323/jgam.1.308.
  17. ↑ a b Christina Otto, Venelina Yovkova, Gerold Barth, Overproduction and secretion of α-ketoglutaric acid by microorganisms, „Applied Microbiology and Biotechnology”, 92 (4), 2011, s. 689–695, DOI: 10.1007/s00253-011-3597-4, PMID: 21964641.
  18. ↑ Cybulski K. i inni, Dobór warunków hodowlanych do biosyntezy kwasu α-ketoglutarowego przez drożdże ''Yarrowia lipolytica'', „Inż. Ap. Chem”, 54 (3), 2015, s. 74–76 [dostęp 2018-12-13].
  19. ↑ Zhou Y-T. i inni, Removal of Cu2+ from aqueous solution by chitosan-coated magnetic nanoparticles modified with α-ketoglutaric acid, „J. Colloid Interf. Sci.” (330), 2009, s. 29–37, DOI: 10.1016/j.jcis.2008.10.026, PMID: 18990406.
  20. ↑ Barrett D.G., Yousaf M.N., Poly(triol α-ketoglutarate) as biodegradable, chemoselective, and mechanically tunable elastomers, „Macromolecules”, 41 (17), 2008, s. 6347–6352, DOI: 10.1021/ma8009728.

Media użyte na tej stronie

GHS-pictogram-acid.svg
Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) pictogram for corrosive substances
NFPA 704.svg
The "fire diamond" as defined by NFPA 704. It is a blank template, so as to facilitate populating it using CSS.
Alpha-ketoglutaric acid.png
chemical structure of Alpha-ketoglutaric_acid