Markery nowotworowe

Markery nowotworowe, znaczniki nowotworowe – specyficzne substancje obecne we krwi, moczu lub wycinkach tkanek pacjenta, których identyfikacja wymaga analiz wykraczających poza typowe analizy diagnostyczne używane w onkologii. Badanie ich rodzaju oraz stężenia ułatwia postawienie diagnozy, ocenę ryzyka i długookresowe monitorowanie stanu zdrowia chorego. Pomiar może być dokonany za pomocą różnorodnych technik, przystosowanych do badania próbek DNA, RNA, białek, całych komórek oraz tkanek. Antygen nowotworowy jest pojęciem bliskoznacznym, ale o węższym znaczeniu. O zmianach w przebiegu choroby nowotworowej świadczą również charakterystyczne odchylenia powszechnie stosowanych wskaźników.

Zastosowania

Markery nowotworowe mogą być wytwarzane zarówno bezpośrednio przez komórki guza jak i przez komórki zdrowe, które w ten sposób odpowiadają na przebiegający w organizmie proces patofizjologiczny. Ich znaczenie w leczeniu nowotworów różni się w zależności od tego, jaka substancja jest rozważana. Można wyróżnić sześć podstawowych zastosowań:

• Określanie ryzyka (możliwość oszacowania indywidualnego prawdopodobieństwa rozwinięcia choroby nowotworowej)
• Badania przesiewowe (wykorzystanie w szeroko zakrojonych programach prewencji i wczesnego wykrywania raka)
• Diagnostyka różnicowa (swoistość tkankowa substancji ułatwia identyfikację choroby)
• Przewidywanie skutków terapii (wykrycie potencjalnych celów terapeutycznych)
• Prognoza (określenie szansy na wyleczenie i szacowanej długości trwania życia)
• Monitoring stanu zdrowia pacjenta (nagłe skoki stężenia związków świadczą np. o postępach choroby lub ryzyku nawrotu)

Metodologia badań

Zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach (EBM) celowość użycia danego wskaźnika musi być potwierdzona wiarygodnymi badaniami klinicznymi. Eksperci z American Society of Clinical Oncology zaproponowali pięciopunktową skalę oceny wiarygodności metod diagnostycznych (tzw. LOE - levels of evidence), która spotkała się z ogólną akceptacją środowiska. Najważniejsze wnioski z tego opracowania przedstawiono poniżej.

Kryteria stosowalności markerów nowotworowych w praktyce klinicznej:

1. jasno sformułowany cel badania
2. wyraźna różnica pomiędzy wynikiem uznanym za negatywny a wynikiem pozytywnym
3. niebudząca wątpliwości zależność między wynikiem badania a przewidywanym zdarzeniem

Istnieje wiele zjawisk, które mogą przyczynić się do wypaczenia ostatecznego wskazania. Na świecie podejmuje się wiele starań, aby unikać takich wypadków:

• Aby uniknąć tzw. „efektu haka” (low/high dose hook effect), mogącego znacząco zaniżać ocenę parametru, przeprowadza się próby przy różnych rozcieńczeniach substratu
• Przy potrzebie wielokrotnego powtarzania tego samego badania u jednego pacjenta należy stosować za każdym razem identyczny zestaw odczynników. Umożliwia to przypisanie osobom unikalnego identyfikatora: w Ameryce tę rolę spełnia Social Security Number, a np. w Bahrajnie - Civil Personal Record (CPR).
• Zewnętrzne systemy oceny jakości dla pracowni laboratoryjnych umożliwiają utrzymanie jednakowych standardów wykonywania analiz. Dostępne są również specjalne przeliczniki, które umożliwiają porównanie wyników badania opisanego w różnych skalach.
• Istnieją reguły określające częstość wykonywania badań w zależności od stanu zdrowia chorego:
  • Co najmniej jednokrotne oznaczenie przed rozpoczęciem leczenia.
  • Po leczeniu radykalnym monitorowanie przez pierwsze 3 lata co 2-3 miesiące; po tym okresie co 6 miesięcy.
  • W przypadku stwierdzenia wzrostu miana określonych markerów, monitorowanie powinno być dokonywane co 2–4 tygodnie, a nawet częściej.
  • W czasie chemioterapii oznaczenie powinno dokonywać się przed każdym kursem leczenia oraz w przypadku zmiany metody leczenia, przed jej dokonaniem.
  • W czasie radioterapii – w połowie leczenia oraz po jego zakończeniu.

Farmakogenomika

Farmakogenomika to dział nauki z pogranicza farmakologii i genetyki zajmujący się badaniem wpływu genomu danej osoby na reakcję organizmu przy podaniu określonego leku. Polimorfizm genów osobnika może predysponować (bądź stanowić przeciwwskazanie) do konkretnej terapii antynowotworowej, z powodu różnic w metabolizmie substancji chemicznych. Najbardziej znane przykłady zależności izozym-efekt terapeutyczny to:

• dehydrogenaza dihydropirymidynowa – usuwanie 5-fluorouracylu (zagrażająca życiu toksyczność leku u pewnych homozygot)
• CYP 2D6 – aktywacja tamoksyfenu (homozygoty względem pewnej mutacji nie wytwarzają jednej z form aktywnych leku – endoksyfenu)
• UDP glukuronozylotransferaza 1A1 – metabolizm irynotekanu (podwyższona toksyczność u homozygotycznych mutantów)

Oceny alleli obecnych u pacjenta (np. za pomocą technologii mikromacierzy) może być w przyszłości ważnym kryterium doboru leczenia onkologicznego (przykład: terapia raka piersi). Pole zainteresowania farmakogenomiki sytuuje się pomiędzy typowym wykorzystaniem markerów a klasycznymi badaniami genetycznymi.

Krytyka

Swoistość i czułość markerów jest bardzo różna; stosunkowo mała ilość została uznana za w pełni wiarygodne i pewne źródło wiedzy o chorobie (stopień 1-2 w klasyfikacji LOE). Do tego nielicznego grona należą m.in. testy na receptory ER i HER2 w wypadku raka piersi. Studiowanie właściwości markerów nowotworowych jest prężnie rozwijającą się dyscypliną medyczną; zapewne w niedługim czasie nastąpi wiele zmian w wytycznych dot. prowadzenia terapii i nowych odkryć na tym polu. Niemniej w tym momencie istnieje szereg poważniejszych wątpliwości, które można odnieść do większości istniejących testów:

• Prawidłowe stężenie markera nie wyklucza obecności nowotworu (zmienność osobnicza poziomu wyjściowego).
• Umiarkowane podwyższenie markerów (szczególnie pochodzenia tkankowego) występuje w chorobach nienowotworowych.
• Oznaczanie markerów ma znaczenie pomocnicze i nie może zastąpić pełnego badania klinicznego.
• Na właściwe wnioski pozwalają jedynie stężenia markerów wykonywane seryjnie w określonych odstępach czasu i w tych samych warunkach testowania.

Przegląd markerów nowotworowych

Odchylenia w typowych badaniach laboratoryjnych wskazujące na proces nowotworowy

Choroby nowotworowe to rodzina ponad 100 różnorodnych schorzeń, które potrafią znacząco wpływać na funkcjonowanie organizmu jako całości. Z tego względu wyniki badań diagnostycznych (tutaj w szczególności: badań krwi) odzwierciedlają rozmiar tych zmian. Wyszczególnione analizy, ze względu na brak specyficzności i pośredni charakter dostarczanego dowodu, nie mogą być użyte do potwierdzenia raz postawionej diagnozy. Ich właściwa interpretacja musi opierać się na dogłębnej znajomości procesów fizjologicznych, które obrazują.

Przypisy

Bibliografia

• Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała: Patologia znaczy słowo o chorobie. Kraków: Wydawnictwo PAU, 2003. ISBN 83-88857-65-7.
• Radzisław Kordek: Onkologia. Gdańsk: Via Medica, 2007. ISBN 978-83-7555-016-0.
• Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-0-7817-7207-5.
• Lu-Gang Yu. The oncofetal Thomsen–Friedenreich carbohydrate antigen in cancer progression. „Glycoconj J”, s. 411–420, 2007. DOI: 10.1007/s10719-007-9034-3 (ang.).