Metformina

Metformina

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 3-(diaminometylideno)-1,1-dimetyloguanidyna Inne nazwy i oznaczenia 1,1-dimetylobiguanid
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C4H11N5
Masa molowa	129,16 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	657-24-9
PubChem	4091
DrugBank	DB00331
SMILES CN(C)C(=N)N=C(N)N
InChI InChI=1S/C4H11N5/c1-9(2)4(7)8-3(5)6/h1-2H3,(H5,5,6,7,8) InChIKey XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie dobrze rozpuszczalna[1] Temperatura topnienia 223–226 °C[1] logP −2,6[1] Kwasowość (pKa) 12,4[1]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła[2] chlorowodorek metforminy Uwaga Zwroty H H302 Zwroty P P264, P270, P301+P312, P501 Dawka śmiertelna LD50 1450 mg/kg (mysz, drogą pokarmową)[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	A10BA02
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka Działanie hipoglikemizujące Biodostępność 40–60% Okres półtrwania 6,2 h Metabolizm brak Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie

Metformina – organiczny związek chemiczny, dimetylowa pochodna biguanidu. Jest lekiem z grupy biguanidów, stosowanym jako doustny lek przeciwcukrzycowy w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie jeśli towarzyszy jej nadwaga lub otyłość^[4]. Metforminę stosuje się w lecznictwie od 1957^[5].

Historia

W medycynie ludowej od czasów średniowiecza wykorzystywano roślinę rutwicę lekarską (Galega officinalis), której przypisywano działanie przeciwcukrzycowe.

Z naturalnie występujących w rutwicy biguanidów, guanidyna okazała się zbyt toksyczna, za to galeginę stosowano przez krótki czas na początku XX w. jako lek przeciwcukrzycowy. W toku dalszych badań, w 1926, udało się uzyskać dwa syntetyczne biguanidy: syntalinę A i B, charakteryzujące się jeszcze lepszą od galeginy tolerancją. Ze względu na odkrycie i szerokie zastosowanie insuliny jako leku przeciwcukrzycowego zarzucono na wiele lat stosowanie i badania nad tą grupą leków hipoglikemizujących^[6].

Metformina została odkryta i zastosowana w leczeniu cukrzycy w 1957 przez francuskiego lekarza, Jeana Sterne’a. Także dwa inne pokrewne leki, fenformina i buformina, na wiele lat weszły do arsenału farmakoterapii. Jednak od końca lat 70. XX w. ich stosowanie zostało bardzo ograniczone ze względu na zagrożenie rozwoju kwasicy mleczanowej w niektórych sytuacjach klinicznych. Fenformina i buformina są stosowane tylko wyjątkowo (w kilku krajach). Renesans metforminy rozpoczął się od doniesień, które przyniosło badanie UKPDS. W badaniu tym, opublikowanym w 1998, dowiedziono, że w okresie 10-letniej obserwacji otyłych cukrzyków leczonych metforminą doszło do znacznego zmniejszenia powikłań cukrzycowych i zmniejszenia śmiertelności^[7].

W 1995, po uzyskaniu korzystnych wyników badań, Agencja Żywności i Leków ponownie zezwoliła na stosowanie metforminy w Stanach Zjednoczonych.

Działanie

Wielostronne działania metforminy mogą być wykorzystywane w farmakoterapii.

Działanie przeciwcukrzycowe i inne metaboliczne

Metformina stała się podstawowym lekiem antyhiperglikemicznym w cukrzycy typu 2.

Obniża poziom glukozy we krwi poprzez zwiększenie odpowiedzi organizmu na endogenną i egzogenną insulinę. Obniżenie poziomu glukozy następuje poprzez zmniejszenie wątrobowej syntezy glukozy (zmniejszenie glukoneogenezy) i zwiększenie jej obwodowego zużycia (nasilenie glikolizy beztlenowej). Wykazuje działanie antyagregacyjne i obniża stężenie trójglicerydów, LDL, cholesterolu w osoczu, poprawia sprawność fizyczną, powoduje niewielki spadek masy ciała bez zmniejszenia spożycia kalorii. Jest szczególnie polecana w razie insulinooporności (przejawiającej się podwyższonym poziomem peptydu C) i (lub) towarzyszącej otyłości^[5][8][9].

Działanie przeciwnowotworowe

Metformina wykazuje też działanie antynowotworowe. W dużych badaniach kohortowych wykazano, że w grupie osób z cukrzycą stosujących metforminę umieralność z powodu nowotworów jest mniejsza, niż u osób z cukrzycą leczonych insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika. Mechanizm tego działania jest nieznany, jednakże przypuszcza się, że działanie to związane jest z pobudzaniem kinazy białkowej aktywowanej przez monofosforan adenozyny (AMPK), która hamuje rozwój guza; wykazano niszczenie komórek macierzystych in vitro; stwierdzono zmniejszoną zapadalność na choroby nowotworowe pewnych narządów (jajniki, trzustka i płuca) u osób leczonych metforminą^{[10][11][12][13][14]}.

Wskazania

Głównym wskazaniem jest cukrzyca typu 2 od chwili rozpoznania, niezależnie od masy ciała (rekomendacja EASD/ADA). Może być stosowana jako lek w monoterapii oraz w skojarzeniu zarówno z wszystkimi innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, jak i insuliną. Stosowana również w zespole wielotorbielowatych jajników.

Coraz częściej przepisywana jest w leczeniu skojarzonym choroby nowotworowej (płuc, jelita grubego, trzustki i piersi), oraz jako lek z potwierdzonym działaniem opóźniania chorób związanych z wiekiem^[5][15].

Przeciwwskazania

Najpoważniejszym działaniem ubocznym leczenia metforminą jest kwasica mleczanowa, której powstaniu sprzyjają, przede wszystkim stany niedotlenienia tkanek i prowadzące do pogorszenia wydolności nerek. Z tego względu stosowanie tego leku jest przeciwwskazane we wszystkich sytuacjach klinicznych, które mogą sprzyjać wystąpieniu kwasicy mleczanowej, m.in.^[16]:

• niewydolność nerek (z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min)
• świeży zawał serca
• niewydolność krążenia wymagająca leczenia
• niewydolność oddechowa
• niewydolność wątroby
• niedrożność tętnic kończyn dolnych
• białaczka
• czynny alkoholizm

Metforminę należy odstawić przed każdym zabiegiem operacyjnym i planowanym podaniem jodowych środków kontrastujących. Ponowne zastosowanie leku jest możliwe po 48 godzinach, jeśli potwierdzono prawidłową funkcję nerek^[16].

Przerwanie leczenia metforminą należy rozważyć w wypadku gdy stężenie mleczanów w surowicy krwi przekroczy 3 mmol/l, a także w wypadku głodzenia lub przy skrajnie niskokalorycznej diecie^[16].

Metformina jest przeciwwskazana u chorych na cukrzycę w podeszłym wieku (podeszły w ocenie biologicznej, nie metrykalnej), w cukrzycy ciężarnych (kategoria B) i w wypadku nadwrażliwości na ten lek^[16].

Działania niepożądane

Do bardzo często występujących działań niepożądanych metforminy należą dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha i utrata apetytu. Zwykle te objawy występują na początku leczenia i czasem ustępują one samoistnie w trakcie dalszego leczenia. Przy leczeniu metformina powoduje je rzadziej niż fenformina.

Do innych rzadziej występujących działań niepożądanych należą: zaburzenia smaku, zmiany skórne (rumień, świąd, pokrzywka).

Bardzo rzadko występuje kwasica mleczanowa, jednak jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym.

Objawy metaboliczne wynikają z mechanizmu działania, zwiększenie produkcji mleczanów w wyniku glikolizy beztlenowej (nie zakłóca metabolizmu mleczanów), może to prowadzić do kwasicy mleczanowej (metaanaliza 194 badań nie wykazała zwiększonego ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej). Takie powikłanie było obserwowane u ludzi starszych, u chorych z niewydolnością wątroby lub nerek, jak również u chorych z niewydolnością krążenia. Wszystkie te sytuacje sprzyjają gromadzeniu się mleczanów i występowaniu kwasicy. Jak wykazano, pojedyncze przypadki występowania kwasicy mleczanowej zdarzają się dokładnie z taką samą częstotliwością u przyjmujących metforminę, jak u nie przyjmujących jej. Co więcej, wszystkie analizowane przypadki kwasicy mleczanowej dotyczyły osób, u których występowały uprzednio czynniki ryzyka zaistnienia kwasicy mleczanowej, tak, że zdarzenie to miałoby miejsce nawet gdyby nie przyjmowały metforminy.

Od kilku lat pojawiają się publikacje^[17][18], które wykazują, że jeszcze niedawno medycyna zbyt ostro traktowała metforminę, co było niesłusznym stanowiskiem i powodowało odebranie możliwości podawania skutecznego, bezpiecznego i taniego leku wielu grupom chorych na cukrzycę, którzy mieli przeciwwskazania.

Obecne badania sugerują, że metformina – stosowana zgodnie ze wskazaniami i dawkowaniem, jak również u osób bez przeciwwskazań – nie wywołuje kwasicy mleczanowej.

Długotrwałe leczenie metforminą prowadzi do niedoboru witaminy B₁₂, co powoduje wzrost stężenia we krwi homocysteiny. W tym wypadku zaleca się okresowe badanie stężenia witaminy B₁₂ we krwi^[19].

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie metforminy po jedzeniu w celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Istnieją tabletki o dawkach 500 mg, 850 mg i 1000 mg, są również dostępne preparaty o przedłużonym uwalnianiu XR 500 mg, XR 750 mg i XR 1000 mg. Nie należy zbyt szybko zwiększać dawki leku. Stosuje się go od 1 (postać XR) do 3 razy dziennie.

Preparaty

Preparaty proste dostępne w Polsce: Avamina, Etform, Formetic, Glucophage, Glucophage XR, Gluformin, Metfogamma, Metformax, Metformax SR, Metformin Galena, Metifor, Metral, Siofor.

W niektórych krajach dostępne są połączenia metforminy z innymi lekami w jednej tabletce:

• metformina i gliburyd
• metformina i glipizyd
• metformina i rozyglitazon lub pioglitazon
• metformina i wildagliptyna lub sitagliptyna

Dostępnym w Polsce preparatem złożonym jest Eucreas (metformina + wildagliptyna).

Przypisy

Bibliografia

• Farmakologia, WojciechW. Kostowski (red.) .^{[potrzebny numer strony]}
• Farmakologia Goodmana & Gilmana, Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2007, s. 1757–1758, ISBN 978-83-60608-66-1 .