Nimesulid

Nimesulid
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumarycznyC13H12N2O5S
Masa molowa308,31 g/mol
Wyglądżółtawy, krystaliczny proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS51803-78-2
PubChem4495
DrugBankDB04743
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATCM01AX17, M02AA26

Nimesulid (łac. nimesulidum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy sulfonamidów, zbudowany ze szkieletu eteru difenylowego podstawionego grupą metanosulfonamidową i nitrową. Jest preferencyjnym inhibitorem cyklooksygenazy–2 (COX-2). Stosowany jako ogólnoustrojowy niesteroidowy lek przeciwzapalny o dodatkowym działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym[11].

Przy podaniu doustnym nimesulid wchłania się dobrze i szybko, jego działanie rozpoczyna się po około 15 minutach, maksymalny poziom we krwi osiąga po czasie 1–3 godzin. Lek metabolizowany jest w 99% w wątrobie, w której powstaje kilkanaście jego pochodnych, wydalanych głównie z moczem. W porównaniu do klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje mniejszą liczbę działań ubocznych w zakresie górnego odcinka przewodu pokarmowego, natomiast możliwe są rzadkie przypadki ciężkich powikłań ze strony wątroby. Europejska Agencja Leków uznała w decyzji wydanej w 2012 roku, że w niektórych sytuacjach klinicznych korzyści ze stosowania nimesulidu przewyższają ryzyko, w związku z czym jest on w pewnych przypadkach podawany jako lek drugiego rzutu. Nie stwierdzono poważnych interakcji z innymi lekami, natomiast jego stosowanie razem z alkoholem może nasilać działania niepożądane, w szczególności wobec wątroby.

Historia

Wyniki badań z lat 60. XX wieku wskazujące na istotną rolę wolnych rodników w patofizjologii przewlekłych chorób zapalnych pozwalały przypuszczać, iż substancje pełniące funkcję zmiataczy wolnych rodników mogą prezentować nowy mechanizm działania przeciwzapalnego[12].

Historia odkrycia nimesulidu rozpoczyna się w 1969 roku w laboratorium koncernu 3M, w którym doktor chemii organicznej George Moore, doktor farmakologii Karl F. Swingle oraz doktor chemii leków Bob Scherer (odkrywca kwasu meklofenamowego) wraz z zespołem pracowali nad nowymi pestycydami oraz substancjami przeciwzapalnymi. Nimesulid otrzymano podczas badań nad dwoma fluoroalkanosulfonanilidami: trimuflumidatem i diflumidonem[13]. Odkryty wówczas (2-fenoksy-4-nitro)trifluorometanosulfoanilid wykazywał działanie terapeutyczne na modelu zwierzęcym. W 1971 roku opracowano syntezę bezfluorowego analogu tego związku (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilid i nadano mu nazwę roboczą R-805, zmienioną później na nimesulid. Dalsze badania były prowadzone w Riker Laboratories Inc. w Kalifornii[14]. W ich wyniku 8 października 1974 nimesulid został opatentowany w Stanach Zjednoczonych (nr patentu US 3.840.597). Za autorów wynalazku zostali uznani George Moore i Joseph Kenneth Harrington, natomiast właścicielem praw została Riker Laboratories Inc.[15] W przeprowadzonych wówczas badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność przeciwbólową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz zaobserwowano uszkodzenie wątroby przy bardzo wysokich dawkach leku (do 800 miligramów na dobę). W 1980 roku prawa do nimesulidu nabyła szwajcarska firma farmaceutyczna Helsinn Healthcare. Po przeprowadzeniu dalszych badań klinicznych oraz podstawowych badań nad mechanizmem działania leku, został on zarejestrowany po raz pierwszy w 1985 roku we Włoszech[16]. W kolejnych latach bezpośrednio lub przez udzielane licencje został wprowadzony na rynek w ponad 50 krajach Europy, Środkowej i Południowej Ameryki oraz Azji, z wyjątkiem Stanów Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Niemiec[17] oraz Australii[16], gdzie nie podjęto próby wprowadzenia nimesulidu na rynek apteczny. Praw do zastosowań weterynaryjnych udzielono francuskiej firmie farmaceutycznej Virbac S.A.[18], po uzyskaniu światowej ochrony patentowej.

W drugiej połowie 1998 i pierwszych miesiącach 1999 roku pojawił się szereg doniesień o niekorzystnych skutkach ubocznych nimesulidu. Spowodowało to ograniczenie wskazań zarówno w zakresie wieku, jak i jednostek chorobowych, czasowe zawieszenie lub też wycofanie rejestracji w wielu krajach świata[19]. Ogółem w okresie 1985-2000 zgłoszono 192 przypadki zdarzeń niepożądanych, z których 81 uznano za ciężkie[20].

Europejska Agencja Leków dokonała oceny nimesulidu dwukrotnie, w 2007 i 2010 roku, uznając w decyzji wydanej w 2012 roku, że korzyści ze stosowania ogólnoustrojowego leku w sytuacjach klinicznych, do których ograniczono jego stosowanie, przewyższają ryzyko[21].

Budowa cząsteczki a właściwości farmakologiczne

Nimesulid jest jedynym sulfonanilidem (sulfonowaną pochodną aniliny) w grupie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pomimo że jest on jednocześnie sulfonamidem[22], nie wywołuje reakcji alergicznych u osób uczulonych na tę grupę związków[23]. Efekt biologiczny uzyskano poprzez podstawienie pierścienia w pozycji 4 grupą nitrową[14]. Grupa metylosulfonamidowa obecna w cząsteczce nimesulidu nie występuje w innych niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, penetruje ona do drugiej kieszeni centrum receptorowego enzymu COX, co może wyjaśniać wyjątkowe preferencyjne działanie na COX–2, któremu towarzyszy wpływ na COX–1[11].

Otrzymywanie

Skala laboratoryjna

W skali laboratoryjnej syntezę można prowadzić w dwóch etapach. Procedurę rozpoczyna się od reakcji 2-fenoksyaniliny z chlorkiem metanosulfonowym, w wyniku której powstaje 2-fenoksymetanosulfoanilid.

Reakcja 2-fenoksyaniliny z sulfochlorkiem metylowym

W drugim etapie otrzymany 2-fenoksymetanosulfoanilid wprowadza się do 100% kwasu octowego, a następnie podczas podgrzewania dodawany jest 70% kwas azotowy. Po podgrzaniu mieszaninę dodaje się do wody i odfiltrowuje powstały osad. Po rekrystalizacji z etanolem uzyskuje się nimesulid w postaci delikatnie jasnobrązowego ciała stałego[16].

Reakcja nitrowania 2-fenoksymetanosulfoanilidu do 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu)

Skala przemysłowa

Istnieje wiele metod syntezy nimesulidu na skalę przemysłową i nadal trwają prace nad uzyskaniem nowych metod nie zastrzeżonych w istniejących patentach[24].

W pierwszym etapie mieszaninę 2-chloronitrobenzenu i fosforanu trifenylu ogrzewa się w obecności wodorotlenku potasu oraz dimetyloformamidu (DMF) przez 1 godzinę. Po ostygnięciu do temperatury pokojowej dodaje się wodę, a następnie ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt reakcji: 2-fenoksynitrobenzen.

Synteza 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność: 93%

W drugim etapie przeprowadzana jest redukcja grupy nitrowej do aminowej. 2-Fenoksynitrobenzen dodawany jest do przygotowanej mieszaniny wody, sproszkowanego żelaza i kwasu octowego ogrzanej do temperatury 90–95 °C, następnie całość jest mieszana w tej samej temperaturze przez 3–4 godziny. Mieszaninę produktów reakcji alkalizuje się przy użyciu wody amoniakalnej, odfiltrowywuje na gorąco, przemywa wodą, a następnie ekstrahuje toluenem, do którego przechodzi otrzymana 2-fenoksyanilina.

Redukcja grupy nitrowej 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność 2-fenoksyaniliny: 84%

W trzecim etapie do 2-fenoksyaniliny w chlorku metylenu i trietyloaminie dodawany jest stopniowo chlorek metanosulfonowy przez 3–4 godziny w temperaturze 0–5 °C. Po zatrzymaniu reakcji poprzez dodanie wody oddziela się fazę organiczną zawierającą mieszaninę 2-fenoksymetanosulfoanilidu i 2-fenoksymetanodwusulfoanilidu. Po przemyciu wodą, ekstrakcji z użyciem roztworem wodorotlenku sodu i zakwaszeniu uzyskiwany jest 2-fenoksymetanosulfoanilid.

Sulfonowanie 2-fenoksyaniliny. Wydajność 2-fenoksymetanosulfoanilidu: 85%

Czwarty etap syntezy to nitrowanie. 2-Fenoksymetanosulfoanilid jest rozpuszczany na ciepło w 100% kwasie octowym, a następnie dodaje się stopniowo 70% kwas azotowy przez ponad 15 minut, po czym mieszanina jest ogrzewana na łaźni parowej przez 4 godziny i wytrącana poprzez dodanie do wody. Osad zawierający dwunitrofenoksyfenylometanosulfonamid i nitrofenoksyfenylometanosulfonamid zostaje oddzielony przez filtrowanie. Krystalizacja z metanolu pozwala na uzyskanie czystego produktu docelowego (nimesulidu)[25].

Nitrowanie 2-fenoksymetanosulfoanilidu. Wydajność 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu): 85%

Właściwości

Nazwa leku pochodzi od angielskiej nazwy chemicznej[26]: 4-nitro-2‑phenoxymethanesulphonanilide

Właściwości fizyczne

Nimesulid jest słabo rozpuszczalny w wodzie (0,014 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszcza się w acetonie, chloroformie, octanie etylu, słabiej w etanolu (3,32 mg/ml), PEG 400 i ich mieszaninie. Jego rozpuszczalność zwiększa się wraz ze wzrostem pH (1000 razy przy wzroście pH o 3). Rozpuszczalność nimesulidu w wodzie zwiększa się istotnie przy użyciu etanolu jako drugiego rozpuszczalnika. Nimesulid jest również rozpuszczalny w glikolu propylenowym i mieszaninie gliceryny z etanolem, które są uważane za bezpieczne przy podawaniu doustnym. Informacje te mogą być przydatne przy projektowaniu płynnych i pozajelitowych form leku[27]. Układ przestrzenny cząsteczki z odchylonym pod kątem 75° względem nitroaminosulfoanilidu podstawnikiem fenylowym w pozycji O5 jest stabilizowany przez wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe pomiędzy grupą NH a atomem tlenu. Spójność kryształu nimesulidu jest wynikiem wzajemnych oddziaływań wiązania NHO i sił van der Waalsa[28].

Właściwości chemiczne

Główną chemiczną własnością nimesulidu oraz jego głównego metabolitu hydroksynimesulidu jest potencjał antyoksydacyjny, przy czym w przypadku rodnika hydroksylowego OH
hydroksynimesulid jest słabszym zmiataczem niż nimesulid, natomiast w przypadku rodnika ponadtlenkowego O•−
2
jest odwrotnie[29].

Pod wpływem światła ultrafioletowego nimesulid ulega hydrolizie na 2-fenoksy-4-nitroanilinę i kwas metanosulfonowy[30]:

[C
12
H
8
NO
3
]NHSO
2
CH
3
+ H
2
O + hν → [C
12
H
8
NO
3
]NH
2
+ CH
3
SO
3
H

Pod wpływem prądu elektrycznego grupa nitrowa nimesulidu ulega redukcji do grupy nitrozowej[31]:

[C
13
H
12
NO
3
S]NO
2
+ e
[C
13
H
12
NO
3
S]NO
2
2[C
13
H
12
NO
3
S]NO
2
+ 2H+
→ [C
13
H
12
NO
3
S]NO
2
+ [C
13
H
12
NO
3
S]NO + H
2
O

Mechanizm działania

Mechanizm działania niesterydowych leków przeciwzapalnych[32]
1 – centralny układ nerwowy,
2 – układ kostno stawowy,
3 – naczynia krwionośne,
IL-6 – interleukina 6,
MMP – metaloproteinazy,
COX – cyklooksygenaza,
NO – tlenek azotu,
eTHC – endokannabinoidy,
MAO – szlak przekaźnictwa monoaminoergicznego,
PSS – szlak przekaźnictwa cholinergicznego

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Podstawowy mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych odbywa się poprzez hamowanie cyklooksygenazy, enzymu przekształcającego kwas arachidonowy w prostaglandynę H2. Prostaglandyna H2 jest prekursorem wszystkich prostaglandyn – hormonów wywołujących rozszerzanie naczyń krwionośnych, zwiększanie przepuszczalności ściany naczyń krwionośnych oraz zwiększanie czułości receptorów bólu na bodźce mechaniczne i chemiczne (bradykinina, histamina, TNF-α, substancja P). Dwie formy cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, kodowane przez dwa różne geny zlokalizowane w chromosomie 1 i chromosomie 9, podczas procesu zapalnego pozostają w równowadze i działając równolegle, aktywują wszystkie szlaki przemiany kwasu arachidonowego[11][32]. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego, który poprzez acetylację seryny w centrum aktywnym trwale inaktywuje cyklooksygenazę[33], hamowanie cyklooksygenazy przez niesteroidowe leki przeciwzapalne jest odwracalne[22]. Niesterydowe leki przeciwzapalne oddziaływają również na poziomie centralnego układu nerwowego, naczyń krwionośnych i w miejscu zapalenia na endokannabinoidy, tlenek azotu oraz szlaki przekaźnictwa monoaminoergicznego i przywspółczulnego. Grupa niesterydowych leków przeciwzapalnych obejmuje nieselektywne, preferencyjne (do której należy nimesulid) i selektywne inhibitory cyklooksygenazy. [11][32]

Mechanizm działania nimesulidu

Nimesulid jest lekiem o złożonym mechanizmie działania:

  • hamuje aktywność cyklooksygenazy[2] (10–20 razy COX-2 niż COX-1[33])
  • hamuje wydzielanie histaminy z komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych
  • zmiata rodniki hydroksylowe, rodniki tlenowe oraz hamuje wydzielanie kwasu podchlorawego oraz fagocytozę przez aktywowane granulocyty obojętnochłonne
  • hamuje przyleganie oraz ekspresję receptorów granulocytów obojętnochłonnych
  • hamuje fosfodiesterazę IV, czego następstwem jest zwiększenie wewnątrzkomórkowego poziomu c-AMP, co powoduje zmniejszenie produkcji lub wydzielania histaminy, leukotrienów, cytokin prozapalnych oraz uwalniania enzymów przez leukocyty
  • hamuje produkcję czynnika aktywującego płytki przez różne komórki, w tym także aktywowane płytki krwi
  • hamuje metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, które mogą powodować uszkodzenie proteoglikanów, kolagenu, a także innych elementów tkanki łącznej w stawach
  • hamuje proces apoptozy w chondrocytach i innych komórkach tkanki łącznej u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów
  • hamuje aktywność syntazy tlenku azotu, następowo produkcję tlenku azotu i powstającego z reakcji tlenku azotu z rodnikami hydroksylowymi nadtlenoazotynu, które są kluczowymi mediatorami w zapalnym uszkodzeniu tkanek
  • aktywuje receptory dla glikokortykosteroidów, prowadząc do zwiększenia wpływu na komórki endogennych glikokortykosteroidów[26].

Pomimo iż nimesulid zaliczany jest do inhibitorów cyklooksygenazy preferencyjnie hamujących aktywność COX-2, ogólnie jest bardzo słabym inhibitorem cyklooksygenazy, a jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie metaloproteinaz[22].

Farmakokinetyka

Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Nie zaobserwowano różnic we wchłanianiu pomiędzy różnymi formami doustnymi. Dostępność biologiczna wynosi 99% przy podaniu doustnym[2] (80–100%)[9] i 54–64% przy podaniu doodbytniczym[10][2]. Po podaniu 100 mg doustnie maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1–3 godzinach, po podaniu doodbytniczym 200 mg po 4–5 godzinach. W około 97,5% wiąże się z albuminami. Pomimo umiarkowanie niskiej objętości dystrybucji dobrze przenika do płynu stawowego[26], w którym jego poziom utrzymuje się o wiele dłużej niż we krwi[11], oraz płynów wysiękowych[2]. Czas półtrwania T0,5 wynosi 1,8–4,7 godziny dla leku i 3–9 godzin dla głównego metabolitu. Jest metabolizowany w wątrobie poprzez cytochrom P450.

Wydalany jest w 50,5–62,5% z moczem i 17,9–36,2% z kałem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów. W postaci niezmienionej opuszcza organizm 1–3% leku. W przypadku zaburzonej funkcji nerek nie dochodzi do kumulowania się zarówno nimesulidu, jak i jego metabolitów. W przypadku zaburzonej funkcji wątroby dochodzi do 4–5-krotnego zmniejszenia eliminacji nimesulidu z organizmu[2].

Metabolizm

Metabolizm nimesulidu[34]

Nimesulid jest metabolizowany poprzez trzy podstawowe szlaki metaboliczne: rozkład cząsteczki na poziomie wiązania eterowego, redukcja grupy NO2 do NH2 oraz hydroksylacja pierścienia aromatycznego. Pozostałe metabolity są produktami współistniejącej hydroksylacji i redukcji, acetylacji grupy aminowej, sprzężania z kwasem glukuronowym lub sulfonowaniem hydroksylowanych metabolitów[35], jedynie 1–3% leku zostaje wydalone w stopniu niezmienionym[9].

Jedynym metabolitem obecnym w surowicy krwi[36] z ogółem zidentyfikowanych 16 metabolitów[11] nimesulidu (nazwanych M1 do M18) jest N-[2-(4-hydroksyfenoksy)-4-nitrofenylo]metanosulfonamid (hydroksynimesulid lub M1) mający również działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe, jednakże słabsze niż lek, którego jest pochodną[37]. Został on zidentyfikowany również w moczu. Drugim ważnym metabolitem obecnym w moczu i kale jest M5, pozostałe metabolity znajdowane są w mniejszych stężeniach, a metabolity M2, M3 i M4 uważane są za pośrednie metabolity na szlaku biotransformacji nimesulidu.

Metabolity nimesulidu

MetabolitWzór chemicznyObecność
w moczu
Opis
M1Nimesulide M1.png1,4%ma aktywność terapeutyczną, jedyny istotny metabolit obecny w surowicy, powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pierścienia fenylowego
M2Nimesulide M2.pngbrakpośredni metabolit powstający w wyniku redukcji grupy NO2 do grupy NH2
M3Nimesulide M3.pngbrakpośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez hydroksylowanie pierścienia fenylowego
M4Nimesulide M4.pngbrakpośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez acetylowanie grupy aminowej
M5Nimesulide M5.pngbrakpowstaje z metabolitu M3 poprzez acetylowanie lub z metabolitu M4 poprzez hydroksylowanie
M6Nimesulide M6.pngbrakpowstaje z nimesulidu poprzez rozpad wiązania eterowego
M7Nimesulide M7.pngbrakpowstaje z postulowanego metabolitu M2 w wyniku substytucji grupy aminowej grupą hydroksylową
M8Nimesulide M8.png6,4%powstaje z metabolitu M7 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M9Nimesulide M9.pngbrakpowstaje z metabolitu M1 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M10Nimesulide M10.png14,6%powstaje z metabolitu M1 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M11Nimesulide M11.png2,4%powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pozycji 2 lub 3 pierścienia fenylowego i kondensacji z kwasem glukuronowym
M12Nimesulide M12.pngbrakpowstaje z metabolitu M1 w wyniku kolejnego hydroksylowania pierścienia
M13Nimesulide M13.pngbrakpowstaje z metabolitu M7 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M14Nimesulide M14.png4,6%powstaje z metabolitu M5 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M15Nimesulide M15.png2,3%powstaje z metabolitu M12 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M16Nimesulide M16.png2,8%powstaje z metabolitu M12 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego
M17Nimesulide M17.png5,1%powstaje z metabolitu M2 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym
M18Nimesulide M18.png2,5%powstaje z metabolitu M5 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego

Zastosowania

Wskazania

Nimesulid może być stosowany wyłącznie jako lek drugiego rzutu, w następujących wskazaniach[38][39][40][41]:

  • leczenie ostrego bólu
  • pierwotne bolesne miesiączkowanie.

W dniu 20 stycznia 2012 roku decyzją Komisji Europejskiej 2012/C 78/02[42] wykreślono z charakterystyki tego produktu leczniczego następujące wskazanie[43]:

  • leczenie objawowe dolegliwości bólowych w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów.

Zastosowania w trakcie badań

Cyklooksygenaza COX-2 jest nadmiernie produkowana w licznych nowotworach[44], a także hodowlach komórek nowotworowych, a prostaglandyny mają istotny wpływ na metabolizm komórek, ich proliferację, resorpcję kości oraz zdolność do tworzenia przerzutów przez nowotwory[45]. Obserwacje te leżą u podłoża badań zastosowania nimesulidu w poniższych wskazaniach:

  • rak piersi bez receptorów estrogenowych – zapobieganie transformacji w ten typ nowotworu u kobiet z grupy wysokiego ryzyka. Grupę kobiet poddano rocznej terapii w trzech grupach: 100 mg nimesulidu, 20 mg simwastatyny, placebo. W roku 2013 badanie kliniczne jest w fazie obserwacji kobiet poddanych rocznej terapii[46].
  • pierwotny chłoniak wysiękowy w przebiegu zespołu nabytego niedoboru odporności – badania w etapie przedklinicznym, stwierdzono pozytywny efekt cytotoksyczny na ludzkie linie komórkowe[47].

Choroba Alzheimera posiada wszystkie cechy choroby zapalnej, a badania epidemiologiczne sugerują wolniejsze pogarszanie się funkcji poznawczych u chorych przewlekle pobierających niesterydowe leki przeciwzapalne.

  • Badania kliniczne sugerują neuroprotekcyjne działanie nimesulidu, przy nieznanym mechanizmie takiego oddziaływania – jednak pomimo poprawy u pojedynczych pacjentów nie stwierdzono statystycznie istotnej poprawy[48][49].

Interakcje

Nie stwierdzono istotnych interakcji nimesulidu, ale ponieważ hamuje on izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 (chociaż nie jest jego silnym inhibitorem[50]), może dochodzić do zwiększenia stężenia w surowicy leków metabolizowanych w tym szlaku metabolicznym (heksobarbital, nordazepam, diazepam i prokwanil[51]).

Acenokumarol – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ jednoczesne leczenie acenokumarolem i nimesulidem może zwiększać ryzyko krwawień, powinno być stosowane w sytuacjach niezbędnych klinicznie, wymaga częstszej kontroli poziomu INR i jest bezwzględnie przeciwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia[9][38][39][41][40][52][53][54].

Cyklosporyna – jednoczesne leczenie cyklosporyną i nimesulidem może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny[9][38][39][41][40][52][53][54].

Cymetydyna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych[55].

Digoksyna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych[56]

Furosemid – nimesulid powoduje zmniejszenie wchłaniania i biodostępności furosemidu oraz indukowanego przez furosemid wydalania sodu oraz potasu. Jednoczesne leczenie nimesulidem i furosemidem u pacjentów z niewydolnością krążenia i niewydolnością nerek wymaga zachowania szczególnej ostrożności[57][58].

Glibenklamid – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych[55].

Kortykosteroidy – jednoczesne leczenie kortykosteroidami i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego[9][38][39][41][40][52][53][54].

Kwas acetylosalicylowy – jednoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym i nimesulidem może zwiększać ryzyko choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy, krwawień (szczególnie z przewodu pokarmowego) i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia[9][38][39][41][40][52][53][54].

Leki przeciwpłytkowe – jednoczesne leczenie lekami przeciwpłytkowymi (klopidogrel, dipirydamol) i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego[9][38][39][41][40][52][53][54].

Metotreksat – podanie nimesulidu 24 godziny przed lub po podaniu metotreksatu może nasilić jego toksyczność poprzez zwiększenie jego stężenia w surowicy krwi[9][38][39][41][40][52][53][54].

Niesterydowe leki przeciwzapalne – jednoczesne leczenie nimesulidem i innymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi może zwiększać ryzyko krwawień i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia[9][38][39][41][40][52][53][54].

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny – jednoczesne leczenie SSRI i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego[9][38][39][41][40][52][53][54].

Teofilina – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych[58].

Warfaryna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ jednoczesne leczenie warfaryną i nimesulidem może zwiększać ryzyko krwawień, powinno być stosowane w sytuacjach niezbędnych klinicznie, wymaga częstszej kontroli poziomu INR i jest bezwzględnie przeciwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia[9][38][39][41][40][52][53][54].

Węglan litu – ponieważ niesterydowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać wydalanie węglanu litu (co może prowadzić do zwiększenia jego stężenia w osoczu i wystąpienia objawów toksyczności), jednoczesne leczenie węglanem litu i nimesulidem wymaga wzmożonej kontroli poziomu litu we krwi[9][38][39][41][40][52][53][54].

Wodorotlenek glinu – nie stwierdzono interakcji z wodorotlenkiem glinu w środkach zobojętniających treść żołądkową[59].

Wodorotlenek magnezu – nie stwierdzono interakcji z wodorotlenkiem magnezu w środkach zobojętniających treść żołądkową[59].

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku i sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności[9][38][39][41][40][52][53][54]:

  • znana nadwrażliwość na nimesulid lub którykolwiek ze składników pomocniczych
  • reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (np. skurcz oskrzeli, nieżyt nosa, pokrzywka) na kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne
  • objawy uszkodzenia wątroby wywołane podaniem nimesulidu w wywiadzie
  • jednoczesna ekspozycja na substancje o potencjalnym działaniu uszkadzającym wątrobę
  • uzależnienie od alkoholu, leków lub substancji odurzających
  • czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, przebyte, nawracające epizody choroby wrzodowej lub krwawień z przewodu pokarmowego, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie oraz inne czynne krwawienia i choroby przebiegające z krwawieniem
  • ciężkie zaburzenia krzepnięcia
  • ciężkie zaburzenia czynności nerek
  • zaburzenia czynności wątroby
  • pacjenci z gorączką i (lub) objawami grypopodobnymi
  • dzieci poniżej 12 lat
  • trzeci trymestr ciąży i okres karmienia piersią.

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych →BK oraz późniejszych obserwacji[9][38][39][41][40][52][53][54]:

Rodzaj zaburzeniaCzęstość występowaniaDziałanie niepożądane
Krew i układ limfatycznyrzadkieniedokrwistość→BK
eozynofilia→BK
bardzo rzadkiemałopłytkowość
pancytopenia
skaza krwotoczna
Układ odpornościowyrzadkienadwrażliwość→BK
bardzo rzadkieanafilaksja
Metabolizm i odżywianierzadkiehiperkaliemia→BK
Psychicznerzadkielęki→BK
niepokój→BK
koszmary senne→BK
Układ nerwowyniezbyt częstezawroty głowy
bardzo rzadkiebóle głowy
senność
zespół Reye’a
Wzrokrzadkiezamazane widzenie→BK
bardzo rzadkiezaburzenia widzenia
Słuch i błędnikbardzo rzadkiezawroty głowy
Sercerzadkietachykardia→BK
Układ naczyniowyniezbyt częstenadciśnienie→BK
rzadkiekrwawienia→BK
zmiany ciśnienia tętniczego→BK
uderzenia gorąca→BK
Układ oddechowyniezbyt częsteduszność→BK
bardzo rzadkieastma oskrzelowa
skurcz oskrzeli
Żołądek i jelitaczęstebiegunka→BK
nudności→BK
wymioty→BK
niezbyt częstezaparcia→BK
wzdęcia→BK
zapalenie błony śluzowej żołądka→BK
krwawienie z przewodu pokarmowego[43]
owrzodzenie i perforacja żołądka[43]
owrzodzenie i perforacja dwunastnicy[43]
bardzo rzadkiebóle brzucha
niestrawność
zapalenie jamy ustnej
smoliste stolce
Wątroba i drogi żółciowebardzo rzadkiezapalenie wątroby
piorunujące zapalenie wątroby
(włączając przypadki śmiertelne)
żółtaczka
cholestaza
Skóra i tkanka podskórnaniezbyt częsteświąd→BK
wysypka→BK
zwiększona potliwość→BK
rzadkierumień→BK
zapalenie skóry→BK
bardzo rzadkiepokrzywka
obrzęk naczynioruchowy
obrzęk twarzy
rumień wielopostaciowy
zespół Stevensa-Johnsona
zespół Lyella
Nerki i drogi moczowerzadkiebolesne oddawanie moczu→BK
krwiomocz→BK
zatrzymanie moczu→BK
bardzo rzadkieniewydolność nerek
skąpomocz
śródmiąższowe zapalenie nerek
Ogólne i miejscoweniezbyt częsteobrzęki→BK
rzadkiezłe samopoczucie→BK
osłabienie→BK
bardzo rzadkienadmierne obniżenie temperatury ciała
Badania diagnostyczneczęstezwiększenie aktywności enzymów wątrobowych→BK

Dawkowanie

Nimesil jest lekiem przeciwbólowym dozwolonym do stosowania u osób dorosłych oraz dzieci powyżej 12 roku życia. Nimesulid może być podawany doustnie (kapsułki, tabletki, saszetki z proszkiem lub granulatem do zawiesiny), doodbytniczo (czopki)[21], domięśniowo[60] oraz zewnętrznie (maść). Postacie leku do stosowania doodbytniczego, domięśniowego oraz zewnętrznego są niedostępne w Polsce[61].

Osoby dorosłe oraz dzieci powyżej 12 roku życia

Drogi podawaniaDawkowanie
Doustnie
  • 100 mg jednorazowo[9]
  • 100 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 15 dni[9]
Doodbytniczo
  • 200 mg jednorazowo[62]
  • 200 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 15 dni[62]
Zewnętrznie
  • zewnętrznie 3 gramy (co odpowiada paskowi żelu
    lub kremu od długości 6–7 cm)
    cienką warstwą na chore miejsce, 2–3 razy dziennie
    wcierać do całkowitego wchłonięcia, przez 7–15 dni[63]
Domięśniowo
  • 75 mg co 12 godzin nie dłużej niż przez 2 dni[60].

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku[9][38][39][41][40][52][53][54].

Dzieci

Leku nie należy stosować u dzieci poniżej 12 lat[9][38][39][41][40][52][53][54].

Drogi podawaniaDawkowanie
Doustnie
  • 5 mg/kg mc w dawkach podzielonych co 8 lub 12 godzin[62]
  • 50 mg co 12 godzin w wieku 6–12 lat[2]
Doodbytniczo
  • brak danych
Zewnętrznie
  • brak danych

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki nimesulidu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek[9][38][39][41][40][52][53][54]:

Klirens kreatyninyDawkowanie
30–80 ml/min

dawka bez zmian

<30 ml/min

nie stosować

Zaburzenia czynności wątroby

Nimesulid jest przeciwwskazany przy zaburzeniach czynności wątroby[9][38][39][41][40][52][53][54].

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ nimesulidu na prowadzenie pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych[38]. Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych u pacjentów, u których wystąpi senność lub zawroty głowy[64].

Ciąża i laktacja

Nimesulidu nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią, u kobiet planujących zajść w ciążę należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres, w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie zaleca się stosowania poza przypadkami zdecydowanej konieczności i w takich przypadkach należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres. Ryzyko wystąpienia efektów ubocznych zwiększa się ze zwiększaniem dawki i czasu trwania leczenia[9][38][39][41][40][52][53][54].

W badaniach na zwierzętach wykazano, iż podawanie leków z tej grupy powodowało poronienie przed lub po zagnieżdżeniu się jaja płodowego, śmiertelność zarodka lub płodu oraz zwiększoną częstość występowania różnych wad płodu, włączając zaburzenia układu sercowo-naczyniowego[9][38][39][41][40][52][53][54].

I i II trymestr ciąży

Podczas I i II trymestru ciąży nimesulid może narażać płód na[9][38][39][41][40][52][53][54]:

  • zwiększone ryzyko poronienia
  • zwiększone ryzyko wad budowy układu sercowo-naczyniowego (z poniżej 1% do 1,5%)
  • zwiększone ryzyko wytrzewienia

III trymestr ciąży

Podczas III trymestru ciąży nimesulid może narażać na[9][38][39][41][40][52][53][54]:

  • działanie toksyczne na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym)
  • zaburzenia czynności nerek (z niewydolnością nerek z małowodziem)
  • wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne (nawet po zastosowaniu małych dawek)
  • hamowanie skurczów macicy (z opóźnianiem lub przedłużaniem porodu).

Okres karmienia piersią

Nimesulidu nie należy stosować w okresie karmienia piersią ze względu na brak informacji o możliwości przenikania leku do ludzkiego mleka[9][38][39][41][40][52][53][54].

Sposób zażywania

  • Tabletki należy przyjmować po posiłku przez okres maksymalnie 15 dni[9].
  • Postacie do sporządzania zawiesiny doustnej: zawartość saszetki należy wsypać do 100 ml (około pół szklanki) przegotowanej wody, wymieszać i wypić[52]. Zażywać przez okres maksymalnie 15 dni[9].

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu nimesulidu. Na nimesulid nie ma specyficznej odtrutki.

Objawami przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych są: śpiączka, senność, nudności, wymioty oraz ból w nadbrzuszu, zwykle ustępujące po zastosowaniu właściwego leczenia. W rzadkich przypadkach może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego, ostra reakcja anafilaktyczna, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zatrzymanie oddechu lub śpiączka.

Leczenie przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Do czterech godzin od przyjęcia leku oraz przy zatruciu dużymi dawkami leku zalecane jest indukowanie wymiotów i podawanie węgla aktywnego w dawce u dorosłych pacjentów 60-100 gramów oraz stosowanie osmotycznych środków przeczyszczających. Wskazane jest monitorowanie funkcji wątroby i nerek.

Ze względu na duży stopień wiązania nimesulidu z białkami osocza wymuszona diureza, alkalizacja moczu, hemodializa oraz hemoperfuzja mogą okazać się nieskuteczne[9][38][39][41][40][52][53][54].

Preparaty

Unia Europejska

Preparaty zarejestrowane w Polsce[61]
  • Aulin – granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 100 mg/ml[39]
  • Aulin – tabletki 100 mg[65]
  • AulinDol – żel 30mg/g[66]
  • Minesulin – proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 100 mg/ml[40]
  • Minesulin – tabletki 100 mg[41]
  • Nimesil – proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 100 mg/ml[38]
Preparaty zarejestrowane w innych krajach Unii Europejskiej[67]

Aflogen, Algimesil, Algolider, Algosulid, Algover, Amocetin, Antalgo, Antifloxil, Arencast, Areuma, Aulin, Aulin Beta, Auromelid, Beiond, Bioxidol, Chemisulide, Cliovyl, Delfos, Dimesul, Discorid, Doleside, Dolostop, Dolxtren, Domes, Donulide, Edemax, Edrigyl, Efridol, Elinap, Erlecit, Eudolene, Fansidiol, Fansulide, Fladalgin, Flaminide, Flamisul, Flogostop, Flolid, G-Revm, Gerilide, Guaxan, Idealid, Isartrox, Isodol, Jabasulide, Kartal, Laidor, Lalide, Lasazin, Ledolid, Ledoren, Lemesil, Lidenix, Lidersolv, Liezpat, Lovirem, Melicat, Melimont, Mesulid, Mesupon, Migraless, Min-A-Pon, Mosuolit, Multiformil, Myxina, Naofid, Nerelid, Neuride, Nexen, Niberan, Nide, Nidemol, Nimalge, Nimartin, Nimed, Nimedex, Nimegel, Nimelide, Nimenol, Nimesil, Nimesoral, Nimesul, Nimesulen E, Nimesulene, Nimesulid E UCB, Nimesulida, Nimexan, NIMS, Nisal, Noalgos, Noxalide, Omnibus, Oxetian, Polyfen, Pronidal, Remov, Resulin, Reumalide, Rhemid, Ribantil, Ristolzit, Ritamine, Rolaket, Scaflam, Solving, Specilid, Sudinet, Sulidamor, Sulide, Sulimed, Sulinime, Sulmedil, Teonim, Tranzicalm, Ventor, Vitolide, Volonten, Zulid.

Ameryka Południowa

Preparaty zarejestrowane w krajach Ameryki Południowej[68]:

  • Brazylia – Cimelide, Deltalfan, Fasulide, Flogilid, Infalid, Maxsulid, Nimalgex, Nimesilam, Nimesubal, Nimesulida Biosintetica, Nimesulida Medley, Nisalgen, Nisulid, Scaflam, UQ Scalid
  • Chile – Ainex, Aulin, Baine, Doloc, Nidolin, Nimepast, Nimesulida Bestpharma, Nimesulida Chemopharma, Nimesulida LCH, Nimesulida Master, Nimesulida Pasteur, Nimesulida Sanitas, Nimesyl, Nimex, Nisulid, Nisural
  • Kolumbia – Ainedix, Ainex, Dolonime, Mesulid, Nidolon, Nimesulida Genfar, Nimesulida La Sante, Nimesulida MK, Penalgin, Scaflam
  • Meksyk – Apolide, Cargespril, Defam, Degorflan, Dexlin, Eskaflam, Flamide, Flamozin, Igrexa, Inim, Kitedo Li, Lusemin, Meliden, Mesulid, Nilden, Nimepis, Nisuded, Nizurin, NMS, Quidofil, Redaflam, Semuplid, Severin, Sulidek, Sulidol, Sundir, UL Flam.

Zastosowanie w weterynarii

  • ptaki – w kokcydiozie skraca okres produkcji oocyst, natomiast nie zmniejsza zmian patologicznych[69]
  • konie – przeciwzapalnie w dawce 1,5 mg/kg mc zarówno dożylnie, jak i doustnie co 12 lub 24 godziny w zależności od stanu zwierzęcia, zachowując ostrożność ze względu obserwowany w tej dawce brak selektywności COX1/COX2 i związaną z tym możliwość wystąpienia objawów ubocznych związanych z inhibicją COX1[70]
  • psy – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych[71][72], doustnie 5 mg/kg mc przez 3–5 dni z jedzeniem [73][74][75], pozajelitowo 3–5 mg/kg mc; ponieważ może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u szczeniąt[71], nie stosować u szczeniąt poniżej czwartego miesiąca życia [73][74]
  • koty – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, pozajelitowo 3–5 mg/kg mc[71]; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u kociąt[71]
  • bydło domowe – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg mc; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u cieląt[71]
  • kozy – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg mc[71]
  • owce – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg mc[71]
  • bawoły – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg mc; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u cieląt[71].

Przypisy

  1. a b c d Farmakopea Polska IX, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, ISBN 978-83-88157-77-6.
  2. a b c d e f g Alberto Bernareggi. Clinical pharmacokinetics and metabolism of nimesulide. „InflammoPharmacology”. 9 (1–2), s. 81–99, 2001. DOI: 10.1163/156856001300248353. PMID: 9812177. 
  3. a b c Nimesulide (51803-78-2) (ang.). Chemical Book. [dostęp 2013-09-05].
  4. a b c d e Nimesulid (ang.). The Chemical Database. Wydział Chemii Uniwersytetu w Akronie. [dostęp 2013-09-24].
  5. Nimesulide, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB04743 (ang.).
  6. Nimesulide, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2013-09-24] (ang.).
  7. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 13.
  8. Santa Cruz Biotechnology, Inc: Nimesulide sc-200623 (ang.). [dostęp 2013-09-03].
  9. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac Nimesulid (opis profesjonalny). Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków. [dostęp 2013-08-24].
  10. a b Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 89.
  11. a b c d e f C.Mattia, S. Ciarcia, A. Muhindo, F. Coluzzi. Nimesulid – 25 lat później. „Minerva Medica”. 101, s. 4, 08 2010. PMID: 21030939. 
  12. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 3.
  13. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 4.
  14. a b Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 5–6.
  15. Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides US 3840597 A (ang.). United States Patent Office. [dostęp 2013-09-19].
  16. a b c Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 7.
  17. Helsinn Healthcare: Q&A (ang.). The Original Nimesulide. [dostęp 2013-08-30].
  18. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 9.
  19. Nimesulide. „WHO Pharmaceuticals Newsletter”, s. 12, 2002. [dostęp 2013-09-27]. 
  20. U.A. Boelsterli. Nimesulide and hepatic adverse effects: roles of reactive metabolites and host factors. „International Journal of Clinical Practice”. 5th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. 128, s. 30–36, 2002. ISSN 1368-504X. PMID: 12166617. 
  21. a b Virbac S.A: Pytania i odpowiedzi dotyczące oceny leków zawierających nimesulid do stosowania ogólnoustrojowego (pol.). European Medicines Agency website. [dostęp 2013-08-26].
  22. a b c Witold S. Gumułka: Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wojciech Kostowski (red.), Zbigniew S. Herman (red.). Wyd. III. T. I. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 3224–3257. ISBN 978-83-200-4185-9.
  23. Waldemar Janiec, Leszek Śliwiński, Barbara Nowińska: Niesteroidowe leki przeciwbólowe i przeciwbólowe oraz leki przeciwgorączkowe. W: Kompendium Farmakologii. Waldemar Janiec (red.). Wyd. II. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 249–267. ISBN 978-83-200-3944-3.
  24. Bioequivalence Study of Nimesulide 100 mg Tablets, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01745614 [dostęp 2013-09-08] (ang.).
  25. Ashok Prasad, M. L. Sharma, Seema Kanwar, Raman Rathee i inni. A practical large scale synthesis of nimesulide – A step ahead. „Journal of Scientific and Industrial Research”. 64, s. 756–760, 2005. [dostęp 2013-09-22]. 
  26. a b c K.D. Rainsford and Members of the Consensus Report Group on Nimesulide. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. „Current Medical Research and Opinion”. 22 (6), s. 1161–1170, 2006. DOI: 10.1185/030079906X104849. PMID: 16846549. 
  27. Neelam Seedher, Sonu Bhatia. Solubility enhancement of Cox-2 inhibitors using various solvent systems. „AAPS PharmSciTech”. 4 (3), s. 33, 2003. DOI: 10.1208/pt040333. PMID: 14621965. PMCID: PMC2750626. 
  28. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 11–14.
  29. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 15–20.
  30. Petra Kovařı́ková, Milan Mokrý, Jiřı́ Klimeš. Photochemical stability of nimesulide. „Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis”. 31 (4), s. 827–832, 2003. DOI: 10.1016/S0731-7085(02)00659-3. PMID: 12644210. 
  31. J.A. Squella, P. Gonzalez, S. Bollo, L.J. Núñez-Vergara. Electrochemical generation and interaction study of the nitro radical anion from nimesulide. „Pharmaceutical Research”. 16 (1), s. 161–164, 1999. DOI: 10.1023/A:1011950218824. PMID: 9950296. 
  32. a b c May Hamza, Raymond A. Dionne. Mechanisms of Non-Opioid Analgesics Beyond Cyclooxygenase Enzyme Inhibition. „Current Molecular Pharmacology”. 2 (1), s. 1–14, 2009. Bentham Science. DOI: 10.2174/1874467210902010001. ISSN 1874-4672. PMID: 19779578. PMCID: PMC2749259. 
  33. a b Ryszard Korbut, Rafał Olszanecki: Farmakologia nieopioidowych leków przeciwbólowych. W: Medycyna bólu. Jan Dobrogowski (red.), Jerzy Wordliczek (red.). Wyd. I. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 336–349. ISBN 83-200-2842-6.
  34. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 83.
  35. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 82.
  36. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 87.
  37. M. Bianchi, P. Ferrario, P. Balzari, M. Broggini. Plasma and Synovial Fluid Concentrations of Nimesulide and its Main Metabolite after a Single or Repeated Oral Administration in Patients with Knee Osteoarthritis. „The Journal of International Medical Research”. 34, s. 348–354, 2006. DOI: 10.1177/147323000603400402. PMID: 16989489. 
  38. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y Nimesil (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2013-09-25].
  39. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Aulin (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2016-03-15].
  40. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Minesulin (proszek) – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2013-09-25].
  41. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Minesulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu Leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2013-09-25].
  42. Nimesulide containing medicinal products for systemic use (ang.). European Commission Public Health. [dostęp 2013-08-25].
  43. a b c d Aneks III Uaktualnienia do Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla pacjenta. European Commission Public Health. [dostęp 2013-08-25].
  44. Maria Grazia Iachininoto i inni, Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibition Constrains Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Activity in Acute Myeloid Leukaemia Cells, „Molecules”, 18 (9), 2013, s. 10132–10145, DOI10.3390/molecules180910132, PMID23973990.
  45. K.D. Rainsford: Anti-Inflammatory Drugs of the 21st Century. W: Inflammation in the Pathogenesis of Chronic Diseases. R. E. Harris (red.). Springer, 2007, s. 3–27, seria: Subcellular Biochemistry, vol. 42. DOI: 10.1007/1-4020-5688-5_1. ​ISBN 978-1-4020-5687-1​. ISBN 978-1-4020-5688-8.
  46. Matteo Lazzeroni i inni, Breast ductal lavage for biomarker assessment in high risk women: rationale, design and methodology of a randomized phase II clinical trial with nimesulide, simvastatin and placebo, „BMC Cancer”, 12, 2012, s. 578, DOI10.1186/1471-2407-12-575, PMID23216985, PMCIDPMC3522001.
  47. Arun George Paul, Neelam Sharma-Walia, Bala Chandran. Targeting KSHV/HHV-8 Latency with COX-2 Selective Inhibitor Nimesulide: A Potential Chemotherapeutic Modality for Primary Effusion Lymphoma. „PLoS One”. 6 (9), s. e24379, 2012. DOI: 10.1371/journal.pone.0024379. PMID: 21980345. 
  48. Konstantina G. Yiannopoulou, Sokratis G. Papageorgiou. Current and future treatments for Alzheimer’s disease. „Therapeutic Advances in Neurogical Disorders”. 6 (1), s. 19–33, 2013. DOI: 10.1177/1756285612461679. PMID: 23277790. PMCID: PMC3526946. 
  49. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 30.
  50. Diclac 100, czopki doodbytnicze 0,1 g. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Charakterystyki Produktów Leczniczych Refundowanych. [dostęp 2013-09-24].
  51. Witold S. Gumułka: Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wojciech Kostowski(red.), Zbigniew S. Herman (red.). Wyd. III. T. I. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 158–159. ISBN 978-83-200-4185-9.
  52. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Minesulin (nimesulid). Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków. [dostęp 2013-09-05].
  53. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Nimesil (nimesulid). Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków. [dostęp 2013-09-05].
  54. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Aulin(nimesulid). Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków. [dostęp 2013-09-05].
  55. a b Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 108.
  56. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 113–114.
  57. E. Prucca. Drug interactions with nimesulide. „Drugs”. 46 (suplement 1), s. 79–82, 1993. Adis. ISSN 0012-6667. PMID: 7506198. 
  58. a b Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 112.
  59. a b Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 108–112.
  60. a b Panacea Biotec: Nimulid Safeinject Nimesulide Injection (ang.). [dostęp 2013-09-03].
  61. a b Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 16 kwietnia 2018 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia, 2018-04-16. [dostęp 2018-10-19].
  62. a b c Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska: Leki Współczesnej Terapii. Wyd. XX. T. 2. Warszawa: Medical Tribune Polska, 2005, s. 617. ISBN 978-83-60135-95-2.
  63. Rainsford (red.) 2005 ↓, s. 59.
  64. Pharmindex kompendium leków, Warszawa 2007, ISSN 1426-4269.
  65. Aulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2016-03-15].
  66. AulinDol – Rejestr produktów leczniczych. Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia. [dostęp 2016-03-15].
  67. List of referrals for human medicinal products Nimesulide (ang.). European Commission Public Health. [dostęp 2013-09-16].
  68. Vademecum.es (hiszp.). [dostęp 2013-10-04].
  69. Błażej Późniak, Marcin Świtała. Salicylany w farmakoterapii weterynaryjnej. Część II. Wskazania do stosowania u ptaków oraz działania niepożądane i toksyczność. „Życie Weterynaryjne”. 87, s. 1038–1041, 2012. ISSN 0026-4806. 
  70. R. Villa i inni, Oral and intravenous administration of nimesulide in the horse: rational dosage regimen from pharmacokinetic and pharmacodynamic data, „Equine Veterinary Journal”, 39, 2007, s. 136–142, DOI10.2746/042516407X159123, PMID17378442.
  71. a b c d e f g h Nimovet Nimesulide Injection (ang.). Indian Immunologicals Ltd. [dostęp 2018-04-29].
  72. S. Bonneau i inni, Analgesic efficacy of nimesulide in a canine osteoarthritis model, „Revue de Médecine Vétérinaire”, 156, 2005, s. 179–181 [dostęp 2013-09-22].
  73. a b Virbac S.A: Sulidene 50 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics (ang.). The Heads of Medicines Agencies website. [dostęp 2013-08-26].
  74. a b Virbac S.A: Sulidene 100 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics (ang.). The Heads of Medicines Agencies website. [dostęp 2013-08-26].
  75. P. L. Toutain, C. C. Cester, T. Haak, V. Laroute. A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach vs. a dose titration for the determination of a dosage regimen: the case of nimesulide, a Cox-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drug in the dog. „Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics”. 24 (1), s. 43–55, 2001. DOI: 10.1046/j.1365-2885.2001.00304.x. PMID: 11348486. 

Bibliografia

  • K.D. Rainsford (red.): Nimesulide – Actions and Uses. Bazylea, Boston, Berlin: Birkhäuser Verlag, 2005. ISBN 978-3-7643-7068-8.

Linki zewnętrzne

  • Nimesulide (ang.). Helsinn Healthcare. [dostęp 2013-09-23].

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Media użyte na tej stronie

Nimesulide M15.png
Metabolit nimesulidu - M15.
Nimesulid synthesis 02.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Chemical reaction: 2-phenoxymethanesulfonanilide to 4-Nitro-2-phenoxymethanesulfonanilide
Nimesulide M7.png
Metabolit nimesulidu - M7.
Nimesulide M3.png
Metabolit nimesulidu - M3.
Nimesulide M4.png
Metabolit nimesulidu - M4.
Nimesulide M18.png
Metabolit nimesulidu - M18.
Nimesulide M12.png
Metabolit nimesulidu - M12.
Nimesulide metabolic pathway.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Nimesulide metabolic pathway.
Nimesulid large scale synthesis 04.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Otrzymywania 4-nitro-2-fenoksymetanosulfoanilidu (nimesulidu).
Nimesulide M1.png
Metabolit nimesulidu - M1.
Star of life.svg

The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.

Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Nimesulide M10.png
Metabolit nimesulidu - M10.
NLPZ mechanizm 01.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych
Nimesulid large scale synthesis 02.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Otrzymywanie 2-fenoksyaniliny
Nimesulide M14.png
Metabolit nimesulidu - M14.
Nimesulide Structural Formula V1.svg
Strukturformel von Nimesulid
Nimesulide M13.png
Metabolit nimesulidu - M13.
Nimesulide M11.png
Metabolit nimesulidu - M11.
Nimesulide M17.png
Metabolit nimesulidu - M17.
Nimesulide M9.png
Metabolit nimesulidu - M9.
Commons-logo.svg
The Wikimedia Commons logo, SVG version.
Nimesulide M2.png
Metabolit nimesulidu - M2.
Nimesulid large scale synthesis 01.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Otrzymywanie 2-fenoksynitrobenzenu
Nimesulide M6.png
Metabolit nimesulidu - M6.
Nimesulide M16.png
Metabolit nimesulidu - M16.
Nimesulid large scale synthesis 03.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Otrzymywanie 2-fenoksymetanosulfoanilidu.
Nimesulide M8.png
Metabolit nimesulidu - M8.
Nimesulid synthesis 01.png
Autor: Pnapora, Licencja: CC BY-SA 3.0
Chemical reaction: 2-Phenoxyaniline to 2-phenoxymethanesulfonanilide
GHS-pictogram-skull.svg
Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) pictogram for toxic substances
Wikimedal POL.svg
Autor: Olek Remesz (wiki-pl: Orem, commons: Orem), Licencja: CC-BY-SA-3.0
Wikimedal, ze wstążką w kolorach polskiej flagi. Symbol Artykułu na Medal na Polskiej Wikipedii.
Nimesulide M5.png
Metabolit nimesulidu - M5.
NFPA 704.svg
The "fire diamond" as defined by NFPA 704. It is a blank template, so as to facilitate populating it using CSS.