Receptor 5-HT2A

Receptor 5-HT2A, receptor serotoninowy 2A – białko transbłonowe kodowane u człowieka genem HTR2A w chromosomie 13, locus 13q14-q21, należące do rodziny receptorów serotoninowych[1]. Jest głównym pobudzającym receptorem sprzężonym z białkami G dla serotoniny.

Funkcja

Gen HTR2A koduje wielokrotnie przechodzące przez błonę komórkową białko transbłonowe pełniące funkcję receptora dla serotoniny (5-hydroksytryptaminy) sprzężonego z białkiem G, którego pobudzenie podwyższa komórkowy poziom trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG).

Rozmieszczenie

Receptor 5-HT2A występuje w wielu strukturach ośrodkowego układu nerwowego: w korze nowej (głównie przedczołowej, ciemieniowej i somatosensorycznej) i guzkach węchowych. Ich najgęstsze rozmieszczenie w dendrytach końcowych neuronów piramidowych V warstwy kory mózgowej może mieć związek z modulacją procesów poznawczych[2][3], za pośrednictwem glutaminianu i szeregu receptorów (5-HT1A[4], GABAA[5], A1[6], AMPA[7], mGluR2/3[8], mGlu5[9] i OX2[10]).

Występuje również w dużych ilościach w płytkach krwi[11].

Znaczenie w psychofarmakologii

Aktywacja 5-HT2A jest głównym mechanizmem działania psychodelików takich jak LSD, psylocyna czy meskalina. Antagonizm wobec 5-HT2A jest obok antagonizmu D2 jednym z mechanizmów działania atypowych leków przeciwpsychotycznych. Regulacja w dół i odwrażliwienie postsynaptycznych receptorów 5-HT2A towarzyszy przyjmowaniu leków przeciwdepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) - efekt ten zbiega się w czasie z efektem terapeutycznym (zwykle po kilku tygodniach), przypuszcza się więc, że odgrywa rolę w działaniu przeciwdepresyjnym[12].

Pełne agonisty

Częściowe agonisty

Antagonisty

Odwrotne agonisty

Genetyka

Odkryto ponad 250 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w ludzkim genie HTR2A[18]. Najważniejsze z nich to A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) i His452Tyr (rs6314). Badania przeprowadzone na populacji Koreańczyków wykazały związek polimorfizmu A-1438G z dużą depresją[19] i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym[20]. Wykazano słaby związek polimorfizmu C102T z zachorowaniem na schizofrenię[21]. Znaleziono związek częstości polimorfizmów T102C i C1354T u osób po próbach samobójczych[22]

Przypisy

  1. ↑ HTR2A 5-hydroxytryptamine receptor 2A [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI] (ang.). [dostęp 2020-07-28].
  2. ↑ G.K. Aghajanian, G.J. Marek, Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release, „Brain Research”, 825 (1-2), 1999, s. 161–171, DOI: 10.1016/s0006-8993(99)01224-x, PMID: 10216183 (ang.).
  3. ↑ G.J. Marek i inni, A major role for thalamocortical afferents in serotonergic hallucinogen receptor function in the rat neocortex, „Neuroscience”, 105 (2), 2001, s. 379–392, DOI: 10.1016/s0306-4522(01)00199-3, PMID: 11672605 (ang.).
  4. ↑ Mercè Amargós-Bosch i inni, Co-expression and in vivo interaction of serotonin1A and serotonin2A receptors in pyramidal neurons of prefrontal cortex, „Cerebral Cortex (New York, N.Y.: 1991)”, 14 (3), 2004, s. 281–299, DOI: 10.1093/cercor/bhg128, PMID: 14754868 (ang.).
  5. ↑ J. Feng i inni, Serotonin receptors modulate GABA(A) receptor channels through activation of anchored protein kinase C in prefrontal cortical neurons, „The Journal of Neuroscience”, 21 (17), 2001, s. 6502–6511, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-17-06502.2001, PMID: 11517239, PMCID: PMC6763081 (ang.).
  6. ↑ GJ. Marek, Activation of adenosine1 (A1) receptors suppresses head shakes induced by a serotonergic hallucinogen in rats, „Neuropharmacology”, 56 (8), 2009, s. 1082-1087, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2009.03.005, PMID: 19324062, PMCID: PMC2706691 (ang.).
  7. ↑ Ce Zhang, Gerard J. Marek, AMPA receptor involvement in 5-hydroxytryptamine2A receptor-mediated pre-frontal cortical excitatory synaptic currents and DOI-induced head shakes, „Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry”, 32 (1), 2008, s. 62–71, DOI: 10.1016/j.pnpbp.2007.07.009, PMID: 17728034 (ang.).
  8. ↑ J.C. Gewirtz, G.J. Marek, Behavioral evidence for interactions between a hallucinogenic drug and group II metabotropic glutamate receptors, „Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology”, 23 (5), 2000, s. 569–576, DOI: 10.1016/S0893-133X(00)00136-6, PMID: 11027922 (ang.).
  9. ↑ G.J. Marek, C. Zhang, Activation of metabotropic glutamate 5 (mGlu5) receptors induces spontaneous excitatory synaptic currents in layer V pyramidal cells of the rat prefrontal cortex, „Neuroscience Letters”, 442 (3), 2008, s. 239-243, DOI: 10.1016/j.neulet.2008.06.083, PMID: 18621097, PMCID: PMC2677702 (ang.).
  10. ↑ E.K. Lambe, R.J. Liu, G.K. Aghajanian, Schizophrenia, hypocretin (orexin), and the thalamocortical activating system, „Schizophrenia Bulletin”, 33 (6), 2007, s. 1284-1290, DOI: 10.1093/schbul/sbm088, PMID: 17656637, PMCID: PMC2779889 (ang.).
  11. ↑ E.H. Cook i inni, Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT2A receptor: identify with frontal cortex serotonin 5-HT2A receptor, „Journal of Neurochemistry”, 63 (2), 1994, s. 465–469, DOI: 10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x, PMID: 8035173 (ang.).
  12. ↑ Pau Celada i inni, The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression, „Journal of Psychiatry and Neuroscience”, 29 (4), 2004, s. 252–265, PMID: 15309042, PMCID: PMC446220 (ang.).
  13. ↑ a b Michael R. Braden i inni, Molecular interaction of serotonin 5-HT2A receptor residues Phe339(6.51) and Phe340(6.52) with superpotent N-benzyl phenethylamine agonists, „Molecular Pharmacology”, 70 (6), 2006, s. 1956–1964, DOI: 10.1124/mol.106.028720, PMID: 17000863 (ang.).
  14. ↑ J.J. Chambers i inni, Enantiospecific synthesis and pharmacological evaluation of a series of super-potent, conformationally restricted 5-HT(2A/2C) receptor agonists, „Journal of Medicinal Chemistry”, 44 (6), 2001, s. 1003–1010, DOI: 10.1021/jm000491y, PMID: 11300881 (ang.).
  15. ↑ Michael D. Ennis i inni, 2,3,4,5-tetrahydro- and 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoles: new templates for 5-HT2C agonists, „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”, 13 (14), 2003, s. 2369–2372, DOI: 10.1016/s0960-894x(03)00403-7, PMID: 12824036 (ang.).
  16. ↑ Thomas H. McLean i inni, 1-Aminomethylbenzocycloalkanes: conformationally restricted hallucinogenic phenethylamine analogues as functionally selective 5-HT2A receptor agonists, „Journal of Medicinal Chemistry”, 49 (19), 2006, s. 5794–5803, DOI: 10.1021/jm060656o, PMID: 16970404 (ang.).
  17. ↑ Russell Rosenberg i inni, APD125, a selective serotonin 5-HT2A receptor inverse agonist, significantly improves sleep maintenance in primary insomnia, „Sleep”, 31 (12), 2008, s. 1663–1671, DOI: 10.1093/sleep/31.12.1663, PMID: 19090322, PMCID: PMC2603489 (ang.).
  18. ↑ Julio Bonis, Laura Inés Furlong, Ferran Sanz, OSIRIS: a tool for retrieving literature about sequence variants, „Bioinformatics”, 22 (20), 2006, s. 2567–2569, DOI: 10.1093/bioinformatics/btl421, PMID: 16882651 (ang.).
  19. ↑ Myoung-Jin Choi i inni, Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene, „Neuropsychobiology”, 49 (1), 2004, s. 38–41, DOI: 10.1159/000075337, PMID: 14730199 (ang.).
  20. ↑ I.S. Chee i inni, 5-HT2A receptor gene promoter polymorphism -1438A/G and bipolar disorder, „Psychiatric Genetics”, 11 (3), 2001, s. 111–114, DOI: 10.1097/00041444-200109000-00001, PMID: 11702051 (ang.).
  21. ↑ J. Williams i inni, Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group, „The Lancet”, 347 (9011), 1996, s. 1294–1296, DOI: 10.1016/s0140-6736(96)90939-3, PMID: 8622505 (ang.).c?
  22. ↑ Concepcion Vaquero-Lorenzo i inni, Association study of two polymorphisms of the serotonin-2A receptor gene and suicide attempts, „American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics”, 147B (5), 2008, s. 645–649, DOI: 10.1002/ajmg.b.30642, PMID: 18163387 (ang.).