Tozinameran

Fiolka produktu leczniczego Pfizer – BioNTech COVID-19

Szczepionka Pfizer–BioNTech przeciw COVID-19, międzynarodowa nazwa niezastrzeżona tozinameran, nazwa handlowa Comirnaty, nazwa kodowa BNT162b2[1] – nowatorska szczepionka przeciw COVID-19 wyprodukowana w technologii szczepionek mRNA, opracowana przez przedsiębiorstwo BioNTech we współpracy z przedsiębiorstwem Pfizer. Substancją aktywną szczepionki jest tozinameran, zmodyfikowane mRNA (modRNA), kodujące zmodyfikowaną formę glikoproteiny powierzchniowej wirusa SARS-CoV-2, umieszczone wewnątrz nanocząstek lipidowych[2].

Jest pierwszą szczepionką na COVID-19, która została zatwierdzona do masowego wykorzystania. Szczepionka podawana jest w formie iniekcji domięśniowej i wymaga dwóch dawek podawanych w odstępie trzech tygodni[3].

Historia

Badania kliniczne zostały rozpoczęte w kwietniu 2020 roku. Do listopada 2020 roku szczepionka została przetestowana na ponad 43 tys. osób[4][5]. Wstępna analiza badania wykazała, że szczepionka może mieć nawet 95% skuteczności w zapobieganiu zakażenia w ciągu siedmiu dni od podania drugiej dawki. Szczepionka została przebadana na tysiącach osób i stwierdzono iż zwiększone ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po podaniu szczepionki Comirnaty jest najwyższe u młodszych osób płci męskiej. W dwóch szeroko zakrojonych europejskich badaniach farmakoepidemiologicznych stwierdzono zwiększone ryzyko u młodszych osób płci męskiej po podaniu drugiej dawki szczepionki Comirnaty[6]. Nie określono dotychczas ryzyka zapalenia mięśnia sercowego po trzeciej dawce produktu leczniczego Comirnaty[7]. Szczepionka została zatwierdzona do stosowania w Unii Europejskiej przez Europejską Agencję Leków (EMA), w Stanach Zjednoczonych przez Agencję Żywności i Leków (FDA) oraz w Wielkiej Brytanii przez Agencję Regulacyjną Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA)[8][9][10]. Najczęstszymi skutkami ubocznymi są lekkie bóle i obrzęk w okolicy iniekcji, zmęczenie oraz ból głowy. Poważne efekty uboczne, takie jak reakcje alergiczne, były do tej pory bardzo rzadkie. Nie zostały odnotowane jakiekolwiek długoterminowe powikłania. Jej zdolność do zapobiegania zakażenia u dzieci, kobiet w ciąży oraz osób z niedoborami odporności, jak również czas trwania działania immunologicznego jest aktualnie nieznany[11][12]. Informacje na temat tych szczególnych przypadków, będą stopniowo uzyskiwane wraz z trwaniem badania klinicznego.

W grudniu 2020 roku tozinameran był w trakcie oceny pod kątem dopuszczenia do powszechnego stosowania w nagłych wypadkach, przez kilka światowych organów regulacyjnych ds. leków. Dopuszczenie do stosowania w nagłych wypadkach jest wymagane, ponieważ badania III fazy, prowadzone w sześciu krajach, mają monitorować wyniki pierwotne do sierpnia 2021, a wyniki wtórne do stycznia 2023 roku. Wielka Brytania była pierwszym krajem, który autoryzował szczepionkę na zasadzie użycia w nagłych wypadkach. W kolejnych krajach, takich jak Kanada, Kuwejt, Bahrajn, Arabia Saudyjska, Meksyk, Singapur, została zatwierdzona w ciągu tygodnia[13][14][15][16][17]. Do 16 grudnia 2020 roku, w Wielkiej Brytanii, w ramach narodowego programu szczepiennego zaszczepionych zostało 138 tys. osób.

BioNTech jest twórcą szczepionki, natomiast Pfizer zapewnia logistykę, finanse i nadzór nad badaniami klinicznymi oraz jest partnerem produkcyjnym BNT162b2 na całym świecie, z wyjątkiem Chin, gdzie licencja na dystrybucję i produkcję została zakupiona przez Fosun[18]. W listopadzie 2020 roku przedsiębiorstwo Pfizer wskazało, że do końca 2020 roku na świecie może być dostępnych 50 mln dawek i 1,3 mld dawek do połowy 2021 roku[11]. Pfizer ma aktualnie podpisane umowy zakupu szczepionki w wysokości ok. 3 mld USD na dostarczenie licencjonowanej szczepionki w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej, Wielkiej Brytanii, Japonii, Kanadzie i Peru. Dystrybucja i przechowywanie BNT162b2 jest globalnym wyzwaniem logistycznym, ponieważ do kilku godzin przed każdym z dwóch wymaganych szczepień, szczepionka mRNA musi być przechowywana w temperaturze od –80 °C do –60 °C[19], mimo to w ulotce szczepionki Comirnaty można znaleźć informację, że dopuszczalne jest przechowywanie szczepionki w temperaturze 2–8 °C przez okres do 5 dni[20], co już jest mniejszym wyzwaniem logistycznym.

11 października 2022 r. prezes ds. rynków międzynarodowych firmy Pfizer, Janine Small, przyznała przed komisją Specjalną Parlamentu Europejskiego, że szczepionka sprzedawana przez Pfizer i BioNTech nie została przetestowana pod kątem przenoszenia COVID-19.[21][22][23] Robert Roos, zastępca członka Europejskiej Grupy Konserwatystów i Reformatorów, umieścił później odpowiedź wideo kobiety na swoim koncie na Twitterze, stwierdzając również, że „podstawa prawna paszportu COVID została wyrzucona [przez te oświadczenia]”[21][24].

Opracowanie i finansowanie

Szczepionka na chorobę zakaźną nigdy wcześniej nie została wyprodukowana w krótszym czasie niż kilka lat, na początku 2020 roku nie istniała też jak dotąd żadna szczepionka przeciwko chorobie wywołanej przez koronawirus u ludzi[25]. W tym czasie istniał już szereg szczepionek na wywołane koronawirusami choroby zwierzęce, w tym zakaźne zapalenie oskrzeli kur czy infekcje wywoływane przez koronawirusy wśród krów, psów, kotów i świń[26].

Po odkryciu nowej odmiany koronawirusa, w grudniu 2019 roku, rozpoczęto prace nad jego sekwencjonowaniem[27][28]. 12 stycznia 2020 roku Chiny przekazały Światowej Organizacji Zdrowia sekwencję genetyczną wirusa SARS-CoV-2, przyczyniając się do przyspieszenia międzynarodowej współpracy nad stworzeniem profilaktycznej szczepionki na COVID-19[29]. W styczniu 2020 roku niemieckie przedsiębiorstwo biotechnologiczne BioNTech rozpoczęło swój program „Lightspeed”, mający na celu opracowanie szczepionki przeciwko COVID-19, na bazie technologii mRNA. W laboratorium w Moguncji zostały stworzone różne warianty szczepionki, spośród których wytypowano 20, które przedstawiono ekspertom w Instytucie Paula Ehrlicha w Langen.

Badanie fazy I/II w Niemczech, w którym udział wzięły cztery warianty szczepionki (BNT162a1, BNT162b1, BNT162b2 i BNT162c2), zostało rozpoczęte 23 kwietnia 2020 roku[30]. Uczestniczyło w nim 456 osób, a szczepionka podawana była poszczególnym kohortom w dawkach 1 µg, 10 µg, 20 µg i 30 µg. Wariant 30 µg został wybrany jako kandydat do dalszych badań.

Badanie fazy I/II/III w Stanach Zjednoczonych zostało rozpoczęte 4 maja 2020 roku i składało się z dwóch części[5]. W fazie I udział wzięło 195 osób, testowano dwa warianty szczepionki (BNT162b1 i BNT162b2)[2]. Oba warianty były testowane na grupach osób w wieku 18–55 lat i 65–85 lat, w dwóch dawkach po 10 µg, 20 µg lub 30 µg, podawanych w odstępie 21 dni. BNT162b2 dodatkowo została przetestowana w jednorazowym podaniu w dawce 100 µg. W toku fazy I, jako kandydata do fazy II/III, wytypowano BNT162b2 w dawce 30 µg. W fazie II/III, która rozpoczęła się w lipcu 2020 roku, udział wzięło 43 448 osób, które przyjęły BNT162b2, lub placebo[4]. Rezultaty fazy III, które wskazały na 95% skuteczności BNT162b2, opublikowane zostały w listopadzie 2020 roku.

W marcu 2020 roku BioNTech otrzymało inwestycję w wysokości 135 mln USD od przedsiębiorstwa Fosun, w zamian za 1,58 mln udziałów w BioNTech oraz w przyszłości, prawa do tworzenia i marketingu BNT162b2 w Chinach, Hongkongu, Makau i Tajwanie[18]. We wrześniu 2020 roku, niemiecki rząd przyznał BioNTech 375 mln euro na rozwój programu szczepionki[31]. W tym czasie Pfizer pokrywał część kosztów związanych z jej opracowaniem. BioNTech otrzymało też finansowanie od Komisji Europejskiej oraz Europejskiego Banku Inwestycyjnego, sfinalizowane w czerwcu 2020 roku[32].

Technologia szczepionki

Technologia szczepionki BioNTech oparta jest na użyciu zmodyfikowanego mRNA (modRNA), które koduje części glikoproteiny, znajdującej się na powierzchni wirusa SARS-CoV-2, co wywołuje odpowiedź immunologiczną przeciwko białkom wirusa.

BNT162b2 zostało wybrane przez BioNTech spośród czterech różnych wariantów szczepionki. W trakcie badań klinicznych fazy I BNT162b2 wyróżniło się bezpieczeństwem i mniejszą częstością występowania działań niepożądanych niż pozostałe warianty[2].

Sekwencja

Sekwencja modRNA tozinameranu ma 4284 nukleotydy długości i masę około 1388 kDa. Nie zawiera urydyny, która zastąpiona została 1-metylo-3′-pseudourydyną. Sekwencja składa się z[33]:

Na dzień 3 stycznia 2021 roku, producent nie podał do publicznej wiadomości jednoznacznej struktury nukleotydowej ani chemicznej tozinameranu (składnika czynnego szczepionki Comirnaty) mimo dopuszczenia leku do użytku[34][35], co może utrudniać sprawdzenie jakości produktu w drodze badań jakości przez polskie podmioty kontrolne (np.: Główny Inspektorat Farmaceutyczny). Dostępny jest jedynie ogólny opis tozinameranu[35].

Skład

Szczepionka zawiera następujące nieaktywne substancje pomocnicze[33][36][37][20]:

  • ALC-0315 – bis(2-heksylodekanian) ((4-hydroksybutylo)azanodiylo)bis(heksano-6,1-diylu)
ALC-0315
ALC-0315 jest lipidem kationowym i jest niezbędny w procesie tworzenia się nanocząstek lipidowych (liposomów). Ma właściwości ułatwiające wniknięcie nanocząstki do wnętrza komórek i uwolnienie z niej mRNA do cytozolu komórki.
W procesie tworzenia szczepionki, do wodnego roztworu mRNA dodaje się etanolowy roztwór mieszaniny lipidów, zawierający m.in. ALC-0315. ALC-0315 jest aminą o właściwościach zasadowych i oddziałuje z ujemnie naładowanymi grupami fosforanowymi cząsteczek mRNA. Skutkuje to otoczeniem mRNA przez ALC-0315 i w rezultacie uformowanie się nanocząstki lipidowej zawierającej w środku mRNA.
ALC-0159
  • ALC-0159 – 2-[(glikol polietylenowy)-2000]-N,N-ditetradecyloacetamid
ALC-00159 jest lipidem PEG-ylowanym, którego funkcją jest utworzenie powłoki hydrofilowej, która stabilizuje nanocząstkę lipidową i zapobiega nieswoistemu wiązaniu się z białkami. Poprawia to stabilność szczepionki i ułatwia jej przechowywanie.
  • DSPC – 1,2-distearoylo-sn-glycero-3-fosfocholina
DSCP jest fosfolipidem dodawanym w celu stabilizacji struktury dwuwarstwy lipidowej nanocząstki. Lipidy kationowe (ALC-0315) mają tendencję do tworzenia struktur niedwuwarstwowych, czemu zapobiega dodanie DSCP.
  • Cholesterol
Cholesterol poprawia mobilność cząsteczek lipidów w obrębie dwuwarstwy lipidowej, co przyczynia się do stabilizacji struktury nanocząstki lipidowej.

Bezpośrednio przed podaniem, szczepionkę ogrzewa się do temperatury pokojowej i rozcieńcza roztworem soli fizjologicznej[33][38].

Proces produkcyjny

Pfizer produkuje szczepionkę we własnych ośrodkach w trzyfazowym procesie[39].

W pierwszej fazie odbywającej się w laboratorium w Saint Louis, przeprowadza się klonowanie plazmidów DNA kodujących glikoproteinę powierzchniową, poprzez wstrzyknięcie ich do bakterii Escherichia coli. Po czterech dniach wzrostu bakterie są zabijane i rozbijane, a zawartość ich komórek jest oczyszczana przez półtora tygodnia, aby uzyskać pożądane DNA. Następnie DNA jest przechowywane we fiolkach i zamrażane do transportu. Bezpieczne i szybkie przewiezienie DNA na tym etapie jest tak ważne, że Pfizer używa do transportu firmowego odrzutowca i helikoptera[39].

Druga faza przeprowadzana jest w fabrykach w Andover, Massachusetts i w Niemczech. DNA jest używane jako matryca do budowy pożądanego mRNA. Kiedy mRNA jest już wytworzone i oczyszczone, zostaje zamrożone w plastikowych torbach. Jedna torba mieści od 5 do 10 milionów dawek szczepionki. Torby są następnie transportowane ciężarówkami do następnej fabryki[39].

Trzecia faza przeprowadzana jest w Kalamazoo w Michigan i w Puurs, w Belgii. W tej fazie odbywa się łączenie mRNA z lipidami, wypełnianie fiolek, pakowanie fiolek i mrożenie ich. Dostawcą niezbędnych lipidów jest Avanti Polar Lipids, spółka zależna Croda International. Etapem najbardziej ograniczającym cały proces produkcyjny jest łączenie mRNA z lipidami[39].

Przypisy

  1. Nimrat Khehra i inni, Tozinameran (BNT162b2) Vaccine: The Journey from Preclinical Research to Clinical Trials and Authorization, „AAPS PharmSciTech”, 22 (5), 2021, s. 172, DOI10.1208/s12249-021-02058-y, PMID34100150, PMCIDPMC8184133 [dostęp 2021-09-02] (ang.).
  2. a b c Edward E. Walsh i inni, Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates, „The New England Journal of Medicine”, 383 (25), 2020, s. 2439-2450, DOI10.1056/NEJMoa2027906, PMID33053279, PMCIDPMC7583697 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  3. Comirnaty koncentrat do sporządzania dyspersji do wstrzykiwań. Charakterystyka produktu leczniczego, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2021-04-06].
  4. a b Fernando P. Polack i inni, Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine, „The New England Journal of Medicine”, 0 (0), 2020, DOI10.1056/NEJMoa2034577, ISSN 0028-4793, PMID33301246, PMCIDPMC7745181 [dostęp 2020-12-22].
  5. a b Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals – Full Text View – ClinicalTrials.gov, clinicaltrials.gov [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  6. Opis wybranych działań niepożądanych, [w:] "Charakterystyka Produktu Leczniczego Comirnaty", BioNTech Manufacturing GmbH, Pfizer, 9 grudnia 2021 [dostęp 2022-01-06].
  7. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, [w:] Charakterystyka Produktu Leczniczego Comirnaty, BioNTech Manufacturing GmbH, Pfizer, 9 grudnia 2021 [dostęp 2022-01-06].
  8. Office of the Commissioner, FDA Takes Additional Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for Second COVID-19 Vaccine, FDA, 21 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  9. EMA recommends first COVID-19 vaccine for authorisation in the EU | European Medicines Agency, ema.europa.eu [dostęp 2020-12-23] (ang.).
  10. Coronavirus (COVID-19) vaccine, nhs.uk, 26 listopada 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  11. a b Covid-19 vaccine from Pfizer and BioNTech is strongly effective, data show, STAT, 9 listopada 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  12. Despite promise, many questions remain about Pfizer’s Covid-19 vaccine, NBC News [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  13. Drug Details, covid-vaccine.canada.ca [dostęp 2020-12-22].
  14. Bahrain becomes second country to approve Pfizer COVID-19 vaccine, www.aljazeera.com [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  15. Coronavirus: Saudi Arabia approves Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine for use, Al Arabiya English, 10 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  16. Mexico approves emergency use of Pfizer’s COVID-19 vaccine, „Reuters”, 12 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  17. First shipments of Pfizer-BioNTech vaccine in Singapore by end-Dec; enough vaccines for all by Q3 2021, The Straits Times, 14 grudnia 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  18. a b BioNTech in China alliance with Fosun over coronavirus vaccine candidate, „Reuters”, 16 marca 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  19. Deep-Freeze Hurdle Makes Pfizer’s Vaccine One for the Rich, „Bloomberg.com”, 10 listopada 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  20. a b https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_pl.pdf
  21. a b Mario Lotmore, Bombshell: Pfizer Exec admits COVID vaccine never tested on preventing transmissions, Lynnwood Times, 11 października 2022 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
  22. Posts mislead on Pfizer COVID vaccine’s impact on transmission, AP NEWS, 13 października 2022 [dostęp 2022-10-18] (ang.).
  23. Frank Chung, Yes, they claimed the vaccines would prevent transmission, „news.com.au”, 17 października 2022 (ang.).
  24. Rob Roos, Breaking, Twitter [dostęp 2022-10-18].
  25. Bill Gates, What you need to know about the COVID-19 vaccine, gatesnotes.com, 30 kwietnia 2020 [dostęp 2021-01-12].
  26. Dave Cavanagh, Severe acute respiratory syndrome vaccine development: experiences of vaccination against avian infectious bronchitis coronavirus, „Avian Pathology”, 32 (6), 2010, s. 567–582, DOI10.1080/03079450310001621198, ISSN 0307-9457, PMID14676007, PMCIDPMC7154303 [dostęp 2021-01-12] (ang.).
  27. Archived: WHO Timeline – COVID-19, www.who.int [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  28. Tung Thanh Le i inni, The COVID-19 vaccine development landscape, „Nature Reviews. Drug Discovery”, 19 (5), 2020, s. 305–306, DOI10.1038/d41573-020-00073-5, PMID32273591 [dostęp 2021-03-30] (ang.).
  29. Novel Coronavirus – China, WHO, 12 stycznia 2020 [dostęp 2021-01-12] (ang.).
  30. BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH, A Multi-site, Phase I/II, 2-Part, Dose-Escalation Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of Four Prophylactic SARS-CoV-2 RNA Vaccines Against COVID-2019 Using Different Dosing Regimens in Healthy Adults, 10 września 2020 [dostęp 2020-12-21].
  31. BioNTech Gets $445 Million in German Funding for Vaccine, „Bloomberg.com”, 15 września 2020 [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  32. Investment Plan for Europe: European Investment Bank to provide BioNTech with up to €100 million in debt financing for COVID-19 vaccine development and manufacturing, European Investment Bank [dostęp 2020-12-22] (ang.).
  33. a b c https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/944544/COVID-19_mRNA_Vaccine_BNT162b2__UKPAR___PFIZER_BIONTECH__15Dec2020.pdf
  34. 5085ZFP6SJ, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, SID: 434370509 [dostęp 2021-03-30] (ang.).
  35. a b https://www.who.int/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl124-covid.pdf?sfvrsn=7fa357f8_9&download=true
  36. Information for Healthcare Professionals on Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine, GOV.UK [dostęp 2020-12-24] (ang.).
  37. Information for UK recipients on Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine, GOV.UK [dostęp 2020-12-24] (ang.).
  38. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine, The U.S. Food and Drug Administration (ang.).
  39. a b c d Carolyn Y. Johnson, A vial, a vaccine and hopes for slowing a pandemic — how a shot comes to be, „The Washington Post, ISSN 0190-8286 [dostęp 2020-12-24] (ang.).

Media użyte na tej stronie

COVID-19 Outbreak World Map.svg
Autor:

Various Commons editors. See file history for latest ones.

Older versions: Svenskbygderna (original author); Ratherous, AKS471883 (contributors); authors of File:BlankMap-World.svg (source file), Licencja: CC BY 4.0

Map of the COVID-19 outbreak. Total cumulative confirmed COVID-19 cases by country. See the file history farther down for the latest upload date. Be aware that since this is a rapidly evolving situation, new cases may not be immediately represented visually. Refer to the primary article COVID-19 pandemic or the World Health Organization's situation reports for most recent reported case information.

Legend information:

 
100,000,000+ Confirmed cases
 
10,000,000–99,999,999 Confirmed cases
 
1,000,000–9,999,999 Confirmed cases
 
100,000–999,999 Confirmed cases
 
10,000–99,999 Confirmed cases
 
1,000–9,999 Confirmed cases
 
100–999 Confirmed cases
 
1–99 Confirmed cases
 
No confirmed cases, no population, or no data available
ALC-0159.png
Autor: User:Spacepotato; crop of work by User:ChemDoc 2010, Licencja: CC BY-SA 4.0
Chemical structure of the lipid ALC-0159.
Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine (2020) C (cropped).jpg
Autor: U.S. Secretary of Defense, Licencja: CC BY 2.0
Army Spc. Angel Laureano holds a vial of the COVID-19 vaccine, Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Md., Dec. 14, 2020. (DoD photo by Lisa Ferdinando)
ALC-0315 Struktur.svg
Autor: ChemDoc 2010, Licencja: CC BY-SA 4.0
Strukturformel des Lipids ALC-0315 zur Herstellung von Lipid-Nanopartikeln