Zespół Leigha

Podostra martwiejąca encefalopatia
Ilustracja
Obraz biopsji mięśnia w zespole Leigha
ICD-10

G31.8
Inne określone choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego

Zespół Leigha (podostra martwicza encefalo(mielo)patia, ang. Leigh syndrome, subacute necrotizing encephalomyelopathy, SNEM) – rzadka, heterogenna etiologicznie choroba mitochondrialna związana z zaburzeniem wytwarzania ATP w mitochondriach. Nazwa jednostki chorobowej honoruje brytyjskiego neuropatologa Archibalda D. Leigha, który opisał ją w 1951 roku[1].

Zespół Leigha może wynikać z mutacji zarówno w mitochondrialnym, jak i jądrowym materiale genetycznym, ponieważ w obu znajdują się sekwencje kodujące białka enzymatyczne biorące udział w metabolizmie mitochondrialnym. Upośledzona może być oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu, transport elektronów w łańcuchu oddechowym lub wytwarzanie ATP przez syntazę ATP[2]. Problem nie został ostatecznie rozwiązany[3][4].

Opisano przynajmniej trzy sposoby dziedziczenia choroby, w zależności od typu mutacji: recesywne sprzężone z chromosomem X, mitochondrialne (w linii matczynej) i autosomalne recesywne.

Etiologia

Istnieje wiele postaci choroby, spowodowanych mutacjami w różnych genach kodujących białka kompleksów mitochondrialnego łańcucha oddechowego:
I (MTND2[5], MTND3, MTND5[6], MTND6[7], NDUFV1[8], NDUFS1, NDUFS3[9], NDUFS4, NDUFS7 i NDUFS8[10]), II (SDHA[11]), III (BCS1L)[12], IV (MTCO3[13], COX10, COX15, SCO2, SURF1) i w V (MTATP6), mutacjami w genach kodujących transportujące RNA (tRNA: dla waliny – MTTV, dla lizyny – MTTK, dla tryptofanu – MTTW i dla leucyny – MTTL1), w białkach kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (DLD[14] i PDHA1) albo w genie LRPPRC. Niedobór koenzymu Q10 (OMIM#607426) również może mieć obraz kliniczny zespołu Leigha[15].

Objawy i przebieg

Choroba zazwyczaj ujawnia się w wieku 3-24 miesięcy i gwałtownie postępuje. W obrazie klinicznym występują objawy ze strony układu nerwowego, mięśni szkieletowych, serca, wątroby i nerek. Encefalomielopatia może sugerować rozpoznanie zespołu Wernickego[16][17]. Częsta jest kardiomiopatia przerostowa[18]. W osoczu podwyższone są poziomy mleczanów i pirogronianów, co prowadzi do kwasicy metabolicznej.

Badania neuroobrazowe

W MRI widać obustronne zajęcie jąder podstawy, najczęściej skorupy i jądra ogoniastego, także gałki bladej, jądra zębatego, istoty czarnej i jądra czerwiennego. Zmiany są hiperintensywne w obrazach PD i T2-zależnych. Obserwuje się również zmiany w istocie białej, ale rzadziej. Są to głównie obszary demielinizacji[19].

Leczenie

Nie ma możliwości leczenia przyczynowego choroby. Pewną poprawę daje suplementacja tiaminy (witaminy B1). W wyrównywaniu kwasicy mleczanowej stosuje się wodorowęglan sodu lub cytrynian sodu. Pacjentom z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej rekomenduje się dietę bogatotłuszczową, ubogowęglanową.

Wstępne badania kliniczne wskazują na skuteczność leku EPI-743 w leczeniu tego zespołu[20][21][22].

Rokowanie

Rokowanie jest złe. Prognoza jest gorsza dla pacjentów z rozpoznaną postacią choroby z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej. Rokowanie jest najlepsze dla chorych z częściowymi niedoborami enzymów, jednak mimo to ci pacjenci nie dożywają dorosłości.

Przypisy

  1. ↑ Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant. „J Neurol Neurosurg Psychiatry”. 14. 3, s. 216–221, 1952. PMID: 14874135. 
  2. ↑ Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier: Lippincott’s Illustrated Reviews: Biochemistry. Wyd. 5. s. 111.
  3. ↑ Leigh’s Disease (From: Ocular Pathology (Seventh Edition), 2015) (ang.). W: ScienceDirect [on-line]. 2015. [dostęp 2019-06-02].
  4. ↑ Ewa Pronicka. Hypocapnic hypothesis of Leigh disease. „Med Hypotheses”, s. 23–27, 2017 Apr (Epub 2017 Feb 1). Elsevier Ltd. DOI: 10.1016/j.mehy.2017.01.016. ISSN 0306-9877 (ang.). 
  5. ↑ Hinttala R, Smeets R, Moilanen JS, Ugalde C, Uusimaa J, Smeitink JA, Majamaa K. Analysis of mitochondrial DNA sequences in patients with isolated or combined oxidative phosphorylation system deficiency. „J Med Genet”. 43. 11, s. 881–886, 2006. DOI: 10.1136/jmg.2006.042168. PMID: 16738010. 
  6. ↑ Sudo A, Honzawa S, Nonaka I, Goto Y. Leigh syndrome caused by mitochondrial DNA G13513A mutation: frequency and clinical features in Japan. „J Hum Genet”. 49. 2, s. 92–96, 2004. DOI: 10.1007/s10038-003-0116-1. PMID: 14730434. 
  7. ↑ Ugalde C, Triepels RH, Coenen MJ, van den Heuvel LP, Smeets R, Uusimaa J, Briones P, Campistol J, Majamaa K, Smeitink JA, Nijtmans LG. Impaired complex I assembly in a Leigh syndrome patient with a novel missense mutation in the ND6 gene. „Ann Neurol”. 54. 5, s. 665–669, 2003. DOI: 10.1002/ana.10734. PMID: 14595656. 
  8. ↑ Schuelke M, Smeitink J, Mariman E, Loeffen J, Plecko B, Trijbels F, Stöckler-Ipsiroglu S, van den Heuvel L. Mutant NDUFV1 subunit of mitochondrial complex I causes leukodystrophy and myoclonic epilepsy. „Nat Genet”. 21. 3, s. 260–261, 1999. DOI: 10.1038/6772. PMID: 10080174. 
  9. ↑ Bénit P, Slama A, Cartault F, Giurgea I, Chretien D, Lebon S, Marsac C, Munnich A, Rötig A, Rustin P. Mutant NDUFS3 subunit of mitochondrial complex I causes Leigh syndrome. „J Med Genet”. 41. 1, s. 14–17, 2004. PMID: 14729820. 
  10. ↑ Loeffen J, Smeitink J, Triepels R, Smeets R, Schuelke M, Sengers R, Trijbels F, Hamel B, Mullaart R, van den Heuvel L. The first nuclear-encoded complex I mutation in a patient with Leigh syndrome. „Am J Hum Genet”. 63. 6, s. 1598–1608, 1999. PMID: 9837812. 
  11. ↑ Bourgeron T, Rustin P, Chretien D, Birch-Machin M, Bourgeois M, Viegas-Péquignot E, Munnich A, Rötig A. Mutation of a nuclear succinate dehydrogenase gene results in mitochondrial respiratory chain deficiency. „Nat Genet”. 11. 2, s. 144–149, 1995. DOI: 10.1038/ng1095-144. PMID: 7550341. 
  12. ↑ de Lonlay P, Valnot I, Barrientos A, Gorbatyuk M, Tzagoloff A, Taanman JW, Benayoun E, Chrétien D, Kadhom N, Lombès A, de Baulny HO, Niaudet P, Munnich A, Rustin P, Rötig A. A mutant mitochondrial respiratory chain assembly protein causes complex III deficiency in patients with tubulopathy, encephalopathy and liver failure. „Nat Genet”. 29. 1, s. 57–60, 2001. DOI: 10.1038/ng706. PMID: 11528392. 
  13. ↑ Tiranti V, Corona P, Greco M, Taanman JW, Carrara F, Lamantea E, Nijtmans L, Uziel G, Zeviani M. A novel frameshift mutation of the mtDNA COIII gene leads to impaired assembly of cytochrome c oxidase in a patient affected by Leigh-like syndrome. „Hum Mol Genet”. 9. 18, s. 2733–2742, 2000. PMID: 11063732. 
  14. ↑ Grafakou O, Oexle K, van den Heuvel L, Smeets R, Trijbels F, Goebel HH, Bosshard N, Superti-Furga A, Steinmann B, Smeitink J. Leigh syndrome due to compound heterozygosity of dihydrolipoamide dehydrogenase gene mutations. Description of the first E3 splice site mutation. „Eur J Pediatr”. 162. 10, s. 714–718, 2003. DOI: 10.1007/s00431-003-1282-z. PMID: 12925875. 
  15. ↑ Van Maldergem L, Trijbels F, DiMauro S, Sindelar PJ, Musumeci O, Janssen A, Delberghe X, Martin JJ, Gillerot Y. Coenzyme Q-responsive Leigh’s encephalopathy in two sisters. „Ann Neurol”. 52. 6, s. 750–754, 2002. DOI: 10.1002/ana.10371. PMID: 12447928. 
  16. ↑ Feigin I, Wolf A. A disease in infants resembling chronic Wernicke’s encephalopathy. „J Pediatr”. 45. 3, s. 243–263, 1955. PMID: 13202022. 
  17. ↑ Montpetit VJ, Andermann F, Carpenter S, Fawcett JS, Zborowska-Sluis D, Giberson HR. Subacute necrotizing encephalomyelopathy. A review and a study of two families. „Brain”. 94. 1, s. 1–30, 1971. PMID: 5552162. 
  18. ↑ Rutledge JC, Haas JE, Monnat R.: Hypertrophic cardiomyopathy is a feature of subacute necrotizing encephalomyelopathy. Am J Hum Genet 33, 89A, 1981.
  19. ↑ Paweł P. Liberski, Mirosław J. Mossakowski: Neurodegeneracje. T. 1, Biologia molekularna, podstawy strukturalne, choroby neurodegeneracyjne. Warszawa: CUN PAN, 2003, s. 95. ISBN 83-88443-26-7.
  20. ↑ G.M. Enns, S.L. Kinsman, S.L. Perlman, K.M. Spicer i inni. Initial experience in the treatment of inherited mitochondrial disease with EPI-743. „Mol Genet Metab”. 105 (1), s. 91–102, Jan 2012. DOI: 10.1016/j.ymgme.2011.10.009. PMID: 22115768. 
  21. ↑ A. Pastore, S. Petrillo, G. Tozzi, R. Carrozzo i inni. Glutathione: a redox signature in monitoring EPI-743 therapy in children with mitochondrial encephalomyopathies. „Mol Genet Metab”. 109 (2), s. 208–214, Jun 2013. DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.03.011. PMID: 23583222. 
  22. ↑ D. Martinelli, M. Catteruccia, F. Piemonte, A. Pastore i inni. EPI-743 reverses the progression of the pediatric mitochondrial disease--genetically defined Leigh Syndrome. „Mol Genet Metab”. 107 (3), s. 383–388, Nov 2012. DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.09.007. PMID: 23010433. 

Linki zewnętrzne

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Media użyte na tej stronie

Star of life.svg

The Star of Life, medical symbol used on some ambulances.

Star of Life was designed/created by a National Highway Traffic Safety Administration (US Gov) employee and is thus in the public domain.
Leigh Trichrom.jpg
Autor: jensflorian z niemieckiej Wikipedii, Licencja: CC BY-SA 3.0 de
Nachweis von "ragged red fibers" in einer Muskelbiopsie